Účinnost a nákladová efektivita farmakokinetického dávkování u hemofilie A

Studijní postupy

Nábor a souhlas Pacienti s těžkou hemofilií A, kteří užívají jakýkoli pravidelný profylaktický režim s infuzemi faktoru VIII alespoň 3krát týdně a nemají cílový kloub, budou způsobilí. Počáteční přístup provede hlavní zkoušející při příští plánované kontrole pacienta.

Fáze 1: Zařazení do studie Účastníkům bude při registraci do studie přiděleno jedinečné číslo pacienta.

Při zápisu do studia bude zaznamenáno:

• Datum narození
• Výška a váha
• Výchozí faktor VIII na základě historických údajů ze záznamu pacienta
• Inhibitor faktoru VIII v anamnéze
• Informace o počtu a místě hemartróz a krvácení z měkkých tkání a celkovém množství faktoru VIII použitého v předchozích 12 měsících budou zaznamenány, pokud jsou známy.
• Hodnocení kvality života pomocí Utility-EQ5D
• Společné hodnocení Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Zkrácená farmakokinetická studie (3 vzorky) bude provedena následovně:

K vymývání nedojde. Ráno bude pacientovi podána rutinní profylaktická infuze a bude zaznamenán přesný čas (hodiny a minuty) a dávka. Protože neexistuje datum vymytí, musí být přesně znám přesný čas a dávka předchozích 2 profylaktických dávek (tj. celkem 3 infuzí).

Poté budou odebrány vzorky krve na měření

1. Hladiny faktoru VIII
2. Hladina antigenu von Willebrandova faktoru (VWF).
3. Propeptid von Willebrandova faktoru
4. Von Willebrandův faktor: vazba faktoru VIII
5. Koagulační obrazovka
6. Test inhibitoru modifikací Nijmegen testu Bethesda a ELISA (pouze první odpolední časový bod)
7. CRP (pouze první odpolední časový bod)

Vzorky pro výše uvedené testy budou odebrány to odpoledne, následující ráno a následující odpoledne. Vzorky lze odebrat v jakoukoli vhodnou dobu, ale musí být zaznamenán přesný čas (hodiny a minuty). Budou měřeny hladiny faktoru VIII. Hmotnost pacienta (kg), množství a přesný čas posledních 3 infuzí faktoru VIII, naměřené hladiny faktoru VIII a přesné časy, kdy byly vzorky odebrány, budou sděleny centru v Uppsale a farmakokinetické parametry stanovené pomocí Bayesovského postupu. na populačním modelu.

Následující údaje budou stanoveny nebo zaznamenány z poznámek, pokud jsou již známy

1. Krevní skupina
2. Mutace faktoru VIII
3. DNA testování dalších genů, které mohou ovlivnit clearance faktoru VIII, např. lipoproteinový receptor
4. Genetická sekvence faktoru VIII a von Willebrandova faktoru

Fáze 2: Standardní léčba po dobu 6 měsíců

Pacienti zůstanou na svém rutinním profylaktickém režimu stanoveném jejich lékařem po dobu 6 měsíců. Bude použit aktuální produkt faktoru VIII pacienta a produkt faktoru VIII by se neměl během studie měnit. Pacienti budou poučeni, aby podávali všechny profylaktické infuze ráno (definováno jako před polednem).

Budou provedeny následující postupy:

Pacienti si budou vést deník:

a Všechny infuze faktoru VIII. Budou shromažďovány informace o dávce faktoru VIII, době (hodiny a minuty) infuze a důvodu infuze (profylaxe nebo léčba krvácení).

b Příhody krvácení. Budou shromažďovány informace o typu krvácení (hemartróza nebo měkká tkáň), místě (určeném konkrétním kloubem nebo polohou), příčině (atraumatické nebo traumatické s vyvolávající příhodou), příznacích nebo známkách otoku, bolesti nebo ztráty funkce a času.

Každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a následně měsíčně vás sestra nebo lékař kontaktuje telefonicky, e-mailem nebo textovou zprávou, aby potvrdili, že je deník vyplňován.

Po 3 měsících lékař zkontroluje pacienta a deník a provede příslušné změny v léčbě. Pacienti budou mít otevřený přístup ke kontaktu nebo navštěvování Centra pro hemofilii, jak je tomu v současnosti. Lékař provede vhodné změny léčby.

Fáze 3: Farmakokinetická léčba na míru

Na konci fáze 2, tj. 6 měsíců po zahájení studie, bude pacient navštěvovat hemofilické centrum pro:

• Přehled deníku krvácení a léčby
• Hodnocení QOL (Utility-EQ5D)
• Společné hodnocení (HJHS)
• Zkrácená farmakokinetická studie (3 vzorky) bude provedena následovně:

Stejně jako dříve nedojde k vymytí. Ráno bude pacientovi podána rutinní profylaktická infuze a zaznamená se přesný čas a dávka. Také datum, přesný čas a dávka předchozích 2 profylaktických dávek (tj. celkem 3 infuzí) musí být přesně známy a zaznamenány.

Poté budou odebrány vzorky krve pro měření parametrů jako ve fázi 1

Centrum v Uppsale použije farmakokinetická data k výpočtu dávky faktoru VIII (která se má podávat každý druhý den) potřebné k udržení předpokládané hodnoty faktoru VIII ≥1,5 IU/dl po celou dobu a informuje centrum pacienta o dávce, kterou má předepsat (toto bude zaokrouhleno nahoru na nejbližší celou 250 IU lahvičku).

Tento režim bude předepsán po dobu 12 měsíců, tj. měsíců 7-18 studie. Použije se aktuální produkt faktoru VIII pacienta. Pacienti budou poučeni, aby podávali všechny profylaktické infuze ráno (definováno jako před polednem).

Pacienti budou dodržovat stejné postupy a vést si deník jako ve fázi 1.

Po 3, 6 a 9 měsících (+/- 2 týdny) od zahájení farmakokinetické přizpůsobené léčebné fáze (tj. na konci 9, 12 a 15 měsíců (+/- 2 týdny) od zahájení studie) lékař zhodnotí pacienta a deník a proveďte příslušné změny léčby podle protokolu eskalace dávky 3. fáze. Při každé z těchto návštěv bude účastníkům změřena jejich hmotnost a hladiny faktoru VIII. Stejně jako dříve nedojde k žádnému vymývání. Ráno bude pacientovi podána rutinní profylaktická infuze a zaznamená se přesný čas a dávka. Musí být také přesně známo a zaznamenáno datum, přesný čas a dávka předchozích 2 profylaktických dávek.

Vzorky krve budou odebrány to odpoledne, následující ráno a následující odpoledne a parametry budou měřeny jako ve fázi 1.

Centrum v Uppsale vypočítá farmakokinetické parametry. Na základě těchto výsledků bude zhodnocena dávka požadovaná pacientem a doporučena nejvhodnější dávka pro udržení minimální hladiny ≥ 1,5 IU/dl.

Eskalace dávky 2. fáze

Pokud účastník zaznamená více než jedno klinicky významné krvácení během 4 měsíců během fáze 2 (rutinní předepisování lékařem), lékař upraví léčbu podle běžné praxe daného lékaře. To by mohlo znamenat, že se profylaktická dávka nemění.

Fáze 3

Pokud účastník zaznamená více než jedno klinicky významné krvácení během 4 měsíců během fáze 3 (farmakokinetické přizpůsobené dávkování), dojde ke zvýšení dávky. Účastníkovi se zvýší profylaktická dávka tak, aby udržela minimální hladinu faktoru VIII nad 3 IU/dl, tj. profylaktická dávka se zdvojnásobí. Pokud má účastník více než jedno klinicky významné krvácení v následujících 4 měsících, bude ze studie vyřazen a vrátí se do běžné péče.

To znamená, že ve fázi 3 (1 rok) studie nebudou povolena více než 4 klinicky významná krvácení na jednoho účastníka. Tento údaj je založen na zjištění, že 5 % pacientů na standardní profylaxi plnou dávkou má více než 3 krvácení za rok a že medián počtu krvácení v prospektivních profylaktických studiích u dospělých pacientů je mezi 0 a 3 za rok.

Konec studia

Po 18 měsících pacienti podstoupí:

• Měření hmotnosti
• Deník přehled krvácení, léčby a nežádoucích příhod
• Hodnocení kvality života pomocí Utility-EQ5D
• Společné posouzení HJHS
• Krev bude odebrána na parametry jako ve fázi 1

Pacient poté studii opustí.

Nežádoucí příhody

Po každém klinicky významném krvácení ve fázi 3 studie bude provedeno klinické hodnocení. Pokud účastník zaznamená více než 4 krvácení během fáze 3 studie, bude to klasifikováno jako nežádoucí příhoda a účastník bude ze studie vyřazen. Pokud má více než 5 účastníků více než 1 spontánní klinicky významné krvácení během 4 měsíců po zvýšení dávky na 3 %, studie bude přezkoumána IDMC a pokud se potvrdí, všichni účastníci budou vráceni zpět ke standardní péči a studie ukončena .

Farmakokinetická analýza a doporučení dávkování

Výpočet farmakokinetických parametrů a dávky faktoru VIII pro profylaktiku během fáze 3 bude proveden na katedře farmaceutických biologických věd Univerzity v Uppsale pod dohledem profesora Bjorkmana pomocí softwaru NonmemR. Hladiny faktoru VIII, čas a dávka infuzí faktoru VIII a hmotnost pacientů budou zaslány do Uppsaly. Žádné další informace nebudou zasílány. Doporučená dávka bude zaslána do léčebného centra zabezpečeným e-mailem do 7 dnů. Místní centrum použije stejné informace, jaké má Uppsala a software TCIworksR, k výpočtu farmakokinetiky pacientů a doporučení pro dávkování. Doporučené dávkování podle Uppsaly se použije, pokud se místní doporučení liší.

Metoda měření farmakokinetiky pacienta

Farmakokinetické parametry pacientů ve studii budou odhadnuty Bayesovským postupem na základě populačního modelu podle metod, které se již používají, např. pro aminoglykosidová antibiotika, digoxin nebo imunomodulační léky. Odhady farmakokinetických parametrů budou získány z výsledků za 6 měsíců a poté budou aktualizovány, když budou po 9, 12, 15 a 18 měsících získány nové údaje. Po shromáždění všech údajů bude provedena kompletní populační farmakokinetická analýza s cílem prozkoumat:

1. Intraindividuální (mezipříležitostní) variace ve farmakokinetice ve vztahu k interindividuálním variacím.
2. Vztah farmakokinetických proměnných s charakteristikami pacienta (jak bylo stanoveno při každé příležitosti studie), zejména hladina VWF:Ag, vazba VWF:faktor VIII, propeptid VWF, krevní skupina, zánět (CRP), titr inhibitoru a mutace faktoru VIII.

Analýza

Za prvé; primární a sekundární cílové parametry budou porovnány mezi fází I a II, tj. počet klinicky významných krvácení, celkový počet krvácení, spotřeba koagulačního faktoru/kg, kvalita života a stav kloubů. Tato srovnání budou provedena pomocí párových T-testů a neparametrických testů.

Druhý; bude hodnocena účinnost metod farmakokinetického výpočtu: předpokládané hladiny FVIII budou porovnány s naměřenými hladinami FVIII a bude hodnocena inter- i inter-pacientská variabilita PK parametrů.

Třetí; determinanty frekvence krvácení budou řešeny pomocí vícerozměrné regrese s negativním binomickým modelem a výsledkem je krvácení z kloubů a také celkové krvácení. Pomocí tohoto přístupu budou hodnoceny nezávislé účinky vypočítaného týdenního času pod 1 %, výchozí artropatie a fyzické aktivity.

Čtvrtý; spojení charakteristik pacienta (věk, hmotnost, BMI, krevní skupina, hladina VWF, mutace faktoru VIII, vazba VWF:FVIII, polymorfismy VWF, současná nebo minulá historie inhibitoru faktoru VIII nebo zánětu) a PK parametry (AUC a poločas) budou hodnoceny pomocí vícerozměrných regresních technik.

Konečně charakteristiky pacienta spojené se selháním léčby (např. nižší než předpokládané hladiny faktoru VIII, vyšší aktivita, nereprodukovatelné farmakokinetické výsledky nebo nedostatečná adherence) budou hodnoceny za použití deskriptivní statistiky a, pokud je to možné, vícerozměrné logistické regrese.

Studie bude považována za pozitivní, pokud:

1. Pacienti jsou léčeni dávkami faktoru VIII vypočtenými z individuální farmakokinetiky po dobu 12 měsíců alespoň v 80 % případů.
2. Medián nárůstu klinicky významného krvácení ve farmakokinetické dávkovací větvi ve srovnání s běžnou praxí je méně než 2 u 80 % pacientů
3. Ve farmakokinetickém dávkovacím období došlo ke statisticky významnému snížení průměrného použití faktoru VIII ve srovnání s obdobím dávkování klinickým lékařem.