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Eficacia y rentabilidad de la dosificación farmacocinética en la hemofilia A

21 de febrero de 2018 actualizado por: Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust

Eficacia y rentabilidad de la dosificación estándar frente a la farmacocinética durante la profilaxis del factor VIII en pacientes adultos con hemofilia A grave

Los pacientes con hemofilia A grave necesitan factor VIII profiláctico para reducir el riesgo de hemorragias articulares y de tejidos blandos y para prevenir o reducir el daño articular. Es una práctica común administrar suficiente factor VIII para mantener el nivel mínimo por encima del 1% de lo normal y esto ha sido respaldado en estudios retrospectivos.

La cantidad de factor VIII requerida para mantener este nivel mínimo varía notablemente entre pacientes porque sus vidas medias de factor VIII son diferentes. Este estudio evaluará el papel del control farmacocinético (PK) regular y la dosis ajustada de factor VIII para establecer si esta es una forma más rentable de administrar el tratamiento y si es factible en la práctica clínica habitual. Los pacientes serán tratados durante 6 meses con su régimen estándar de factor VIII y se les hará un seguimiento para establecer la frecuencia de sangrado. Luego recibirán factor VIII ajustado por farmacocinética para mantener un mínimo por encima del 1,5 % durante un año y su tasa de sangrado en comparación con el tratamiento estándar. Si han aumentado las hemorragias intermenstruales, su factor VIII se incrementará para mantener un nivel mínimo del 3 %.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Descripción detallada

Procedimientos de estudio

Reclutamiento y consentimiento Serán elegibles los pacientes con hemofilia A grave que estén tomando cualquier régimen profiláctico regular con infusiones de factor VIII al menos 3 veces por semana y que no tengan una articulación diana. El enfoque inicial lo realizará el investigador principal en la próxima cita de revisión programada del paciente.

Fase 1: inscripción en el estudio A los participantes se les asignará un número de paciente único al momento de la inscripción en el estudio.

Se registrará lo siguiente en la inscripción al estudio:

  • Fecha de nacimiento
  • Altura y peso
  • Factor VIII basal basado en datos históricos del registro del paciente
  • Historia de un inhibidor del factor VIII
  • Se registrará la información sobre el número y el lugar de las hemartrosis y las hemorragias de los tejidos blandos y la cantidad total de factor VIII utilizado en los 12 meses anteriores, si se conoce.
  • Evaluación de la calidad de vida por Utility-EQ5D
  • Evaluación conjunta por Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Se realizará un estudio farmacocinético abreviado (3 muestras) de la siguiente manera:

No habrá lavado. La infusión profiláctica de rutina del paciente se administrará por la mañana y se registrará la hora exacta (horas y minutos) y la dosis. Dado que no hay fecha de lavado, se debe conocer con precisión la hora exacta y la dosis de las 2 dosis profilácticas anteriores (es decir, 3 infusiones en total).

Luego se tomarán muestras de sangre para medir

  1. Niveles de factor VIII
  2. Nivel de antígeno del factor von Willebrand (VWF)
  3. Propéptido del factor von Willebrand
  4. Factor de von Willebrand: unión al factor VIII
  5. Pantalla de coagulación
  6. Ensayo de inhibidor por modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda y ELISA (solo el primer punto de tiempo de la tarde)
  7. CRP (solo el primer punto de tiempo de la tarde)

Las muestras para las pruebas anteriores se recogerán esa tarde, la mañana siguiente y la tarde siguiente. Las muestras se pueden tomar en cualquier momento conveniente, pero se debe registrar la hora exacta (horas y minutos). Se medirán los niveles de factor VIII. El peso del paciente (kg), la cantidad y la hora exacta de las últimas 3 infusiones de factor VIII, los niveles de factor VIII medidos y las horas exactas en que se tomaron las muestras se comunicarán al centro de Uppsala y los parámetros farmacocinéticos se establecerán mediante un procedimiento bayesiano basado en en un modelo de población.

De las notas se establecerá o registrará lo siguiente si ya se conoce

  1. Grupo sanguíneo
  2. Mutación del factor VIII
  3. Pruebas de ADN de otros genes que pueden afectar la eliminación del factor VIII, p. receptor de lipoproteínas
  4. Secuencia genética del factor VIII y del factor de Von Willebrand

Fase 2: Tratamiento estándar durante 6 meses

Los pacientes permanecerán en su régimen profiláctico de rutina según lo determine su médico durante un período de 6 meses. Se utilizará el producto de factor VIII actual del paciente y el producto de factor VIII no debe cambiar durante el estudio. Se indicará a los pacientes que administren todas las perfusiones profilácticas por la mañana (definida como antes del mediodía).

Se realizarán los siguientes trámites:

Los pacientes llevarán un diario de:

a Todas las infusiones de factor VIII. Se recopilará información sobre la dosis de factor VIII, el tiempo (horas y minutos) de la infusión y el motivo de la infusión (profilaxis o tratamiento de una hemorragia).

b Eventos de sangrado. Se recogerá información sobre el tipo de sangrado (hemartrosis o tejidos blandos), sitio (identificado por articulación o posición específica), causa (atraumática o traumática con evento precipitante), síntomas o signos de inflamación, dolor o pérdida de función y tiempo.

Cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente mensualmente una enfermera o médico se pondrá en contacto por teléfono, correo electrónico o mensaje de texto para confirmar que se está completando el diario.

A los 3 meses, un médico revisará al paciente y el diario y hará los cambios apropiados en el tratamiento. Los pacientes tendrán libre acceso para contactar o asistir al Centro de Hemofilia como es el caso actualmente. El médico hará los cambios apropiados en el tratamiento.

Fase 3: tratamiento personalizado farmacocinético

Al final de la fase 2, es decir, 6 meses después del inicio del estudio, el paciente acudirá al centro de hemofilia para:

  • Revisión del diario del cuadro de sangrado y tratamiento
  • Evaluación de calidad de vida (Utility-EQ5D)
  • Evaluación conjunta (HJHS)
  • Se realizará un estudio farmacocinético abreviado (3 muestras) de la siguiente manera:

Como antes, no habrá lavado. La infusión profiláctica de rutina del paciente se administrará por la mañana y se registrará la hora y la dosis exactas. También se debe conocer y registrar con precisión la fecha, la hora exacta y la dosis de las 2 dosis profilácticas anteriores (es decir, 3 infusiones en total).

Luego se recolectarán muestras de sangre para medir los parámetros como en la Fase 1

El centro de Uppsala utilizará los datos farmacocinéticos para calcular la dosis de factor VIII (a infundir en días alternos) necesaria para mantener un factor VIII previsto ≥1,5 UI/dL en todo momento, e informará al centro del paciente de la dosis a prescribir (Esto se redondeará al vial completo de 250 UI más cercano).

Este régimen se prescribirá durante 12 meses, es decir, los meses 7-18 del estudio. Se utilizará el producto de factor VIII actual del paciente. Se indicará a los pacientes que administren todas las perfusiones profilácticas por la mañana (definida como antes del mediodía).

Los pacientes seguirán los mismos procedimientos y llevarán un diario como en la Fase 1.

A los 3, 6 y 9 meses (+/- 2 semanas) del inicio de la fase de tratamiento personalizado farmacocinético (es decir, al final de los 9, 12 y 15 meses (+/- 2 semanas) del inicio del estudio), un médico revisará el paciente y el diario y hacer los cambios apropiados en el tratamiento de acuerdo con el protocolo de escalada de dosis de la Fase 3. En cada una de estas visitas, se medirá el peso y los niveles de factor VIII de los participantes. Como antes, no habrá lavado. La infusión profiláctica de rutina del paciente se administrará por la mañana y se registrará la hora y la dosis exactas. La fecha, la hora exacta y la dosis de las 2 dosis profilácticas anteriores también deben conocerse y registrarse con precisión.

Se tomarán muestras de sangre esa tarde, la mañana siguiente y la tarde siguiente y se medirán los parámetros como en la Fase 1.

El centro de Uppsala calculará los parámetros farmacocinéticos. En base a estos resultados se revisará la dosis requerida por el paciente y se recomendará la dosis más adecuada para mantener un nivel valle ≥ 1,5 UI/dL.

Escalada de dosis Fase 2

Si un participante experimenta más de una hemorragia clínicamente significativa en un período de 4 meses durante la fase 2 (prescripción de rutina del médico), el médico ajustará el tratamiento de acuerdo con la práctica de rutina de ese médico. Esto podría significar que la dosis profiláctica no cambia.

Fase 3

Si un participante experimenta más de una hemorragia clínicamente significativa en un período de 4 meses durante la fase 3 (dosificación farmacocinética personalizada), se producirá un aumento de la dosis. Se aumentará la dosis profiláctica del participante para mantener un nivel mínimo de factor VIII por encima de 3 UI/dL, es decir, se duplicará la dosis profiláctica. Si el participante tiene más de una hemorragia clínicamente significativa en un período posterior de 4 meses, se le retirará del estudio y volverá a la atención habitual.

Esto significa que no se permitirán más de 4 hemorragias clínicamente significativas por participante en la fase 3 (1 año) del estudio. Esta cifra se basa en el hallazgo de que el 5 % de los pacientes que reciben profilaxis estándar de dosis completa tienen más de 3 hemorragias por año y que la mediana del número de hemorragias en estudios prospectivos de profilaxis en pacientes adultos es de 0 a 3 por año.

Fin del estudio

Después de 18 meses los pacientes se someterán a:

  • Medición de peso
  • Revisión del diario de hemorragias, tratamientos y eventos adversos
  • Evaluación de la calidad de vida por Utility-EQ5D
  • Evaluación conjunta por HJHS
  • Se tomará sangre para parámetros como en la Fase 1

El paciente entonces saldrá del estudio.

Eventos adversos

Se llevará a cabo una revisión clínica después de cada sangrado clínicamente significativo en la fase 3 del estudio. Si un participante experimenta más de 4 hemorragias durante la fase 3 del estudio, esto se clasificará como un evento adverso y el participante será retirado del estudio. Si más de 5 participantes tienen más de 1 sangrado espontáneo clínicamente significativo en un período de 4 meses después del aumento de la dosis al 3 %, el IDMC revisará el estudio y, si se confirma, todos los participantes volverán a la atención estándar y el estudio finalizará. .

Análisis farmacocinético y recomendación de dosis

El cálculo de los parámetros farmacocinéticos y la dosis de factor VIII para profilaxis durante la fase 3 se realizará en el Departamento de Biociencias Farmacéuticas de la Universidad de Uppsala, bajo la supervisión del profesor Bjorkman utilizando el software NonmemR. Los niveles de factor VIII, la hora y la dosis de las infusiones de factor VIII y el peso de los pacientes se enviarán a Uppsala. No se enviará ninguna otra información. La recomendación de dosis se enviará al centro tratante por correo electrónico seguro en un plazo de 7 días. El centro local utilizará la misma información disponible para Uppsala y el software TCIworksR para calcular la farmacocinética de los pacientes y las recomendaciones de dosis. Se utilizará la recomendación de dosis de Uppsala si la recomendación local es diferente.

Método para la medición de la farmacocinética del paciente

Los parámetros farmacocinéticos de los pacientes del estudio se estimarán mediante un procedimiento bayesiano basado en un modelo de población, de acuerdo con los métodos que ya están en uso, p. para antibióticos aminoglucósidos, digoxina o fármacos inmunomoduladores. Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos se obtendrán a partir de los resultados de los 6 meses y luego se actualizarán cuando se obtengan nuevos datos después de los 9, 12, 15 y 18 meses. Se realizará un análisis farmacocinético poblacional completo después de la recopilación de todos los datos con el objetivo de investigar:

  1. Variación intraindividual (entre ocasiones) en la farmacocinética en relación con la variación interindividual.
  2. La relación de las variables farmacocinéticas con las características del paciente (según se determina en cada ocasión del estudio), en particular el nivel de VWF:Ag, la unión del VWF:factor VIII, el propéptido del VWF, el grupo sanguíneo, la inflamación (PCR), el título del inhibidor y la mutación del factor VIII.

Análisis

Primero; los criterios de valoración primarios y secundarios se compararán entre las fases I y II, es decir, número de hemorragias clínicamente significativas, hemorragias totales, consumo de factor de coagulación/kg, calidad de vida y estado de las articulaciones. Estas comparaciones se realizarán mediante pruebas T pareadas y pruebas no paramétricas.

Segundo; se evaluará el rendimiento de los métodos de cálculo farmacocinético: los niveles de FVIII previstos se compararán con los niveles de FVIII medidos, y se evaluará la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos entre pacientes y entre pacientes.

Tercero; los determinantes de la tasa de hemorragia se abordarán mediante una regresión multivariable con un modelo binomial negativo y hemorragias articulares y hemorragias totales como resultado. Con este enfoque, se evaluarán los efectos independientes del tiempo semanal calculado por debajo del 1 %, la artropatía basal y la actividad física.

Cuatro; la asociación de las características del paciente (edad, peso, IMC, grupo sanguíneo, nivel de VWF, mutación del factor VIII, unión de VWF:FVIII, polimorfismos de VWF, antecedentes actuales o pasados ​​de inhibidor del factor VIII o inflamación) y parámetros farmacocinéticos (AUC y semivida) se evaluará mediante técnicas de regresión multivariante.

Finalmente, las características del paciente asociadas con el fracaso del tratamiento (p. niveles de factor VIII inferiores a los previstos, mayor actividad, resultados farmacocinéticos no reproducibles o falta de adherencia) se evaluarán utilizando estadísticas descriptivas y regresión logística multivariable si es posible.

Se considerará que el estudio tiene un resultado positivo si:

  1. Los pacientes son tratados con dosis de factor VIII calculadas a partir de la farmacocinética individual durante 12 meses en al menos el 80% de los casos.
  2. El aumento medio de hemorragias clínicamente significativas en el brazo de dosificación farmacocinética en comparación con la práctica habitual es inferior a 2 en el 80 % de los pacientes
  3. Hay una reducción estadísticamente significativa en el uso promedio de factor VIII en el período de dosificación farmacocinética en comparación con el período de dosificación del médico.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Basingstoke, Reino Unido, RG24 9NA
        • Basingstoke & North Hampshire Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Masculino

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hemofilia A grave (factor VIII basal < 1 UI/dL)
  • 18 años de edad y más
  • Pacientes que toman cualquier régimen profiláctico regular (definido como infusiones regulares de factor VIII, al menos 3 veces por semana, con el objetivo de minimizar las hemartrosis y otras hemorragias clínicamente significativas).
  • Se permiten inhibidores de título bajo, antecedentes de un inhibidor, función hepática anormal, medicamentos que interfieren con la hemostasia y recuentos bajos de CD4.

Criterio de exclusión:

  • Presencia de una articulación diana en profilaxis (definida como 3 hemorragias en una articulación, durante un período de 6 meses, durante el último año).
  • La aparición de más de 3 hemartrosis en el último año que requirieron más de 2 infusiones para resolverse.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Otro: Dosificación de factor VIII basada en la farmacocinética
La infusión de concentrado de factor VIII profiláctico de rutina del paciente se administrará por la mañana y se registrará la hora exacta (horas y minutos) y la dosis. No hay lavado, por lo que se debe conocer con precisión la fecha, la hora y la dosis de las 2 dosis profilácticas anteriores. Las muestras se recogerán esa tarde, la mañana siguiente y la tarde siguiente. Las muestras se pueden tomar en cualquier momento conveniente, pero se debe registrar la hora exacta. Se medirán los niveles de factor VIII y estos datos farmacocinéticos se utilizarán para calcular la dosis de factor VIII (que se infundirá en días alternos) necesaria para mantener un factor VIII previsto ≥1,5 UI/dl en todo momento (esto se redondeará al alza). el vial lleno de 250 UI más cercano)
Dosificación basada en la farmacocinética del tratamiento de profilaxis con factor VIII en comparación con los regímenes profilácticos estándar basados ​​en el peso. La profilaxis se prescribe de acuerdo con la práctica clínica habitual y la profilaxis se prescribe en días alternos para mantener el punto mínimo previsto de ≥1,5 UI/dl en base a muestras de sangre dispersas y farmacocinética bayesiana. Estimacion
Otros nombres:
  • Terapia de reemplazo de factor VIII - sin marca específica

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
El número de hemorragias clínicamente significativas en pacientes que toman profilaxis de rutina en comparación con la profilaxis dosificada de acuerdo con la farmacocinética individual
Periodo de tiempo: 18 meses
Tratamiento personalizado de dosificación de factor VIII basado en la farmacocinética
18 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Compare el uso del factor VIII entre los dos regímenes
Periodo de tiempo: 18 meses
18 meses
Compare el número total de todas las hemartrosis entre los dos regímenes
Periodo de tiempo: 18 meses
18 meses
Compare el número total de todas las hemorragias de tejidos blandos entre los dos regímenes
Periodo de tiempo: 18 meses
18 meses
Comparar la calidad de vida (EQ5D) entre los dos regímenes
Periodo de tiempo: 18 meses
18 meses
Compare el estado de las articulaciones de los pacientes entre los dos regímenes utilizando la puntuación HJHS.
Periodo de tiempo: 18 meses
18 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Savita Rangarajan, FRCP FRCPath, Basingstoke & North Hampshire Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de abril de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de mayo de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de mayo de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

18 de febrero de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de febrero de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

3 de marzo de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de febrero de 2018

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de febrero de 2018

Última verificación

1 de febrero de 2018

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Hemofilia A severa

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