Eficácia e custo-efetividade da dosagem farmacocinética na hemofilia A

Procedimentos de estudo

Recrutamento e Consentimento Os pacientes com Hemofilia A grave que estão tomando qualquer regime profilático regular com infusões de fator VIII pelo menos 3 vezes por semana e não têm uma articulação-alvo serão elegíveis. A abordagem inicial será feita pelo investigador principal na próxima consulta de revisão agendada do paciente.

Fase 1: Inscrição no estudo Os participantes receberão um número de paciente exclusivo após a inscrição no estudo.

O seguinte será registrado na inscrição no estudo:

• Data de nascimento
• Altura e peso
• Fator VIII basal baseado em dados históricos do prontuário do paciente
• História de um inibidor do fator VIII
• Informações sobre o número e local de hemartroses e sangramentos de tecidos moles e quantidade total de fator VIII usado nos 12 meses anteriores serão registradas, se conhecidas
• Avaliação da qualidade de vida por Utility-EQ5D
• Avaliação conjunta por Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Um estudo farmacocinético abreviado (3 amostras) será realizado da seguinte forma:

Não haverá lavagem. A infusão profilática de rotina do paciente será administrada pela manhã e a hora exata (horas e minutos) e a dose registradas. Como não há data de eliminação, a hora exata e a dose das 2 doses profiláticas anteriores (ou seja, 3 infusões no total) devem ser conhecidas com precisão.

Amostras de sangue serão coletadas para medir

1. Níveis de fator VIII
2. Nível de antígeno do fator Von Willebrand (VWF)
3. Propeptídeo do fator de Von Willebrand
4. Fator de Von Willebrand: ligação do fator VIII
5. tela de coagulação
6. Ensaio de inibidor por modificação de Nijmegen do ensaio de Bethesda e ELISA (somente no primeiro horário da tarde)
7. CRP (somente no primeiro horário da tarde)

As amostras para os testes acima serão coletadas naquela tarde, na manhã seguinte e na tarde seguinte. As amostras podem ser coletadas em qualquer horário conveniente, mas o horário exato (horas e minutos) deve ser registrado. Os níveis de fator VIII serão medidos. O peso do paciente (kg), quantidade e hora exata das últimas 3 infusões de fator VIII, níveis medidos de fator VIII e horas exatas em que as amostras foram coletadas serão comunicados ao centro em Uppsala e os parâmetros farmacocinéticos estabelecidos usando um procedimento bayesiano baseado em um modelo populacional.

O seguinte será estabelecido ou registrado nas notas, se já conhecido

1. Grupo sanguíneo
2. Mutação do fator VIII
3. Teste de DNA de outros genes que podem afetar a depuração do fator VIII, por exemplo receptor de lipoproteína
4. Fator VIII e sequência genética do fator Von Willebrand

Fase 2: Tratamento padrão por 6 meses

Os pacientes permanecerão em seu regime profilático de rotina conforme determinado por seu médico por um período de 6 meses. O produto de fator VIII atual do paciente será usado e o produto de fator VIII não deve mudar ao longo do estudo. Os pacientes serão instruídos a administrar todas as infusões profiláticas pela manhã (definido como antes do meio-dia).

Serão realizados os seguintes procedimentos:

Os pacientes manterão um diário de:

a Todas as infusões de fator VIII. Serão coletadas informações sobre a dose do fator VIII, tempo (horas e minutos) de infusão e motivo da infusão (profilaxia ou tratamento de sangramento).

b Eventos hemorrágicos. Serão coletadas informações sobre o tipo de sangramento (hemartrose ou tecido mole), local (identificado por articulação ou posição específica), causa (atraumática ou traumática com evento precipitante), sintomas ou sinais de inchaço, dor ou perda de função e tempo.

A cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e posteriormente mensalmente, uma enfermeira ou médico entrará em contato por telefone, e-mail ou mensagem de texto para confirmar que o diário está sendo preenchido.

Aos 3 meses, um médico revisará o paciente e o diário e fará as alterações apropriadas no tratamento. Os pacientes terão acesso aberto para entrar em contato ou comparecer ao Centro de Hemofilia como é o caso atualmente. O clínico fará as mudanças apropriadas no tratamento.

Fase 3: Tratamento farmacocinético sob medida

No final da fase 2, ou seja, 6 meses após o início do estudo, o paciente comparecerá ao centro de hemofilia para:

• Revisão do diário do gráfico de sangramento e tratamento
• Avaliação de QV (Utilitário-EQ5D)
• Avaliação conjunta (HJHS)
• Um estudo farmacocinético abreviado (3 amostras) será realizado da seguinte forma:

Como antes, não haverá lavagem. A infusão profilática de rotina do paciente será administrada pela manhã e a hora exata e a dose registradas. Além disso, a data, hora exata e dose das 2 doses profiláticas anteriores (ou seja, 3 infusões no total) devem ser conhecidas e registradas com precisão.

Amostras de sangue serão então coletadas para medir parâmetros como na Fase 1

O centro em Uppsala usará os dados farmacocinéticos para calcular a dose de fator VIII (a ser infundida em dias alternados) necessária para manter um fator VIII previsto ≥1,5 UI/dL em todos os momentos e informará o centro do paciente sobre a dose a ser prescrita (este valor será arredondado para o frasco de 250 UI completo mais próximo).

Este regime será prescrito por 12 meses, ou seja, meses 7-18 do estudo. O produto de fator VIII atual do paciente será usado. Os pacientes serão instruídos a administrar todas as infusões profiláticas pela manhã (definido como antes do meio-dia).

Os pacientes seguirão os mesmos procedimentos e manterão um diário como na Fase 1.

Aos 3, 6 e 9 meses (+/- 2 semanas) do início da fase de tratamento farmacocinético personalizado (ou seja, ao final dos 9, 12 e 15 meses (+/- 2 semanas) do início do estudo), um médico revisará o paciente e o diário e faça as alterações apropriadas no tratamento de acordo com o protocolo de escalonamento de dose da Fase 3. Em cada uma dessas visitas, os participantes terão seu peso e níveis de fator VIII medidos. Como antes, não haverá eliminação. A infusão profilática de rotina do paciente será administrada pela manhã e a hora exata e a dose registradas. A data, hora exata e dose das 2 doses profiláticas anteriores também devem ser conhecidas e registradas com precisão.

Amostras de sangue serão coletadas naquela tarde, na manhã seguinte e na tarde seguinte e os parâmetros medidos como na Fase 1.

O centro de Uppsala calculará os parâmetros farmacocinéticos. Com base nesses resultados, a dose necessária ao paciente será revisada e recomendada a dose mais adequada para manter um nível mínimo ≥ 1,5 UI/dL.

Escalonamento de dose Fase 2

Se um participante apresentar mais de um sangramento clinicamente significativo em um período de 4 meses durante a fase 2 (prescrição de rotina do médico), o tratamento será ajustado pelo médico de acordo com a prática de rotina desse médico. Isso pode significar que a dose profilática não muda.

Fase 3

Se um participante apresentar mais de um sangramento clinicamente significativo em um período de 4 meses durante a fase 3 (dosagem farmacocinética sob medida), ocorrerá um escalonamento da dose. O participante terá sua dose profilática aumentada para manter um nível mínimo de fator VIII acima de 3 UI/dL, ou seja, a dose profilática será dobrada. Se o participante tiver mais de um sangramento clinicamente significativo em um período subsequente de 4 meses, ele será retirado do estudo e retornará aos cuidados de rotina.

Isso significa que não serão permitidos mais de 4 sangramentos clinicamente significativos, por participante, na fase 3 (1 ano) do estudo. Este valor baseia-se na constatação de que 5% dos pacientes em profilaxia padrão de dose total têm mais de 3 sangramentos por ano e que o número médio de sangramentos em estudos prospectivos de profilaxia em pacientes adultos está entre 0 e 3 por ano.

Fim do estudo

Após 18 meses, os pacientes serão submetidos a:

• medição de peso
• Revisão diária de sangramentos, tratamentos e eventos adversos
• Avaliação da qualidade de vida por Utility-EQ5D
• Avaliação conjunta pelo HJHS
• O sangue será coletado para parâmetros como na Fase 1

O paciente então sairá do estudo.

Eventos adversos

Uma revisão clínica será realizada após cada sangramento clinicamente significativo na fase 3 do estudo. Se um participante apresentar mais de 4 sangramentos durante a fase 3 do estudo, isso será classificado como um evento adverso e o participante será retirado do estudo. Se mais de 5 participantes tiverem mais de 1 sangramento espontâneo clinicamente significativo em um período de 4 meses após o aumento da dose para 3%, o estudo será revisado pelo IDMC e, se confirmado, todos os participantes serão revertidos para o tratamento padrão e o estudo encerrado .

Análise farmacocinética e recomendação de dose

O cálculo dos parâmetros farmacocinéticos e da dose de fator VIII para profilático durante a fase 3 será realizado no Departamento de Biociências Farmacêuticas da Uppsala University, sob a supervisão do Professor Bjorkman usando o software NonmemR. Os níveis de fator VIII, tempo e dose de infusões de fator VIII e peso dos pacientes serão enviados para Uppsala. Nenhuma outra informação será enviada. A recomendação de dose será enviada ao centro de tratamento por e-mail seguro dentro de 7 dias. O centro local usará as mesmas informações disponíveis para Uppsala e o software TCIworksR para calcular a farmacocinética dos pacientes e as recomendações de dose. A dose recomendada de Uppsala será usada se a recomendação local for diferente.

Método para medição da farmacocinética do paciente

Os parâmetros farmacocinéticos dos pacientes do estudo serão estimados por um procedimento bayesiano baseado em um modelo populacional, de acordo com métodos já em uso, por exemplo, para antibióticos aminoglicosídeos, digoxina ou drogas imunomoduladoras. As estimativas dos parâmetros farmacocinéticos serão obtidas a partir dos resultados de 6 meses e, em seguida, serão atualizadas quando novos dados forem obtidos após 9, 12, 15 e 18 meses. Uma análise farmacocinética completa da população será realizada após a coleta de todos os dados com o objetivo de investigar:

1. Variação intra-individual (inter-ocasião) na farmacocinética em relação à variação inter-individual.
2. A relação das variáveis ​​farmacocinéticas com as características do paciente (conforme determinado em cada ocasião do estudo), em particular nível de VWF:Ag, ligação do VWF:fator VIII, pró-peptídeo do VWF, grupo sanguíneo, inflamação (PCR), título do inibidor e mutação do fator VIII.

Análise

Primeiro; os endpoints primários e secundários serão comparados entre as fases I e II, ou seja, número de sangramentos clinicamente significativos, sangramentos totais, consumo de fator de coagulação/kg, qualidade de vida e estado articular. Essas comparações serão realizadas por meio de testes T pareados e testes não paramétricos.

Segundo; será avaliado o desempenho dos métodos de cálculo farmacocinético: os níveis de FVIII previstos serão comparados com os níveis de FVIII medidos, e a variabilidade interpaciente e interpaciente dos parâmetros farmacocinéticos será avaliada.

Terceiro; os determinantes da taxa de sangramento serão abordados usando regressão multivariada com um modelo binomial negativo e sangramentos articulares, bem como sangramentos totais como resultado. Usando esta abordagem, serão avaliados os efeitos independentes do tempo semanal calculado abaixo de 1%, artropatia basal e atividade física.

Quarto; a associação das características do paciente (idade, peso, IMC, grupo sanguíneo, nível de VWF, mutação do fator VIII, ligação do VWF:FVIII, polimorfismos do VWF, histórico atual ou passado de inibidor do fator VIII ou inflamação) e parâmetros farmacocinéticos (AUC e meia-vida) serão avaliados por meio de técnicas de regressão multivariada.

Finalmente, as características do paciente associadas à falha do tratamento (por exemplo, níveis de fator VIII abaixo do previsto, atividade mais alta, resultados farmacocinéticos não reprodutíveis ou falta de adesão) serão avaliados, usando estatística descritiva e regressão logística multivariada, se possível.

O estudo será considerado como tendo um resultado positivo se:

1. Os pacientes são tratados com doses de fator VIII calculadas a partir da farmacocinética individual por 12 meses em pelo menos 80% dos casos.
2. O aumento médio de sangramentos clinicamente significativos no braço de dosagem farmacocinética em comparação com a prática de rotina é inferior a 2 em 80% dos pacientes
3. Há uma redução estatisticamente significativa no uso médio do fator VIII no período de dosagem farmacocinética em comparação com o período de dosagem clínica.