血友病 A 药代动力学剂量的疗效和成本效益

留学手续

招募和知情同意 每周至少 3 次输注因子 VIII 且没有目标关节的任何常规预防性治疗方案的严重 A 型血友病患者将符合条件。 首席研究员将在患者下次预定的复查预约时进行初步处理。

第 1 阶段：研究入组参与者将在入组研究时分配一个唯一的患者编号。

报名时将记录以下内容：

• 出生日期
• 身高和体重
• 基于患者记录的历史数据的基线因子 VIII
• 因子 VIII 抑制剂史
• 如果已知，将记录前 12 个月内关节积血和软组织出血的数量和部位以及因子 VIII 总量的信息
• Utility-EQ5D 的生活质量评估
• 血友病联合健康评分 (HJHS) 联合评估

将进行以下简化的（3 个样品）药代动力学研究：

不会被洗掉。 患者的常规预防性输液将在早上进行，并记录准确的时间（小时和分钟）和剂量。 由于没有清除日期，因此必须准确知道前 2 次预防剂量（即总共 3 次输注）的确切时间和剂量。

然后将采集血液样本进行测量

1. 因子 VIII 水平
2. 血管性血友病因子 (VWF) 抗原水平
3. 血管性血友病因子前肽
4. 冯维勒布兰德因子：因子 VIII 结合
5. 凝血屏
6. 通过 Nijmegen 修改 Bethesda 测定和 ELISA 进行抑制剂测定（仅第一个下午时间点）
7. CRP（仅第一个下午时间点）

上述测试的样本将在当天下午、次日上午和次日下午采集。 样品可以在任何方便的时间采集，但必须记录准确的时间（小时和分钟）。 将测量因子 VIII 水平。 患者的体重 (kg)、最后 3 次因子 VIII 输注的量和确切时间、测量的因子 VIII 水平和采集样本的确切时间将传达给乌普萨拉的中心，并使用基于贝叶斯程序建立的药代动力学参数在人口模型上。

如果已知，将从注释中建立或记录以下内容

1. 血型
2. 因子 VIII 突变
3. DNA 检测可能影响因子 VIII 清除的其他基因，例如 脂蛋白受体
4. 因子 VIII 和 Von Willebrand 因子基因序列

第 2 阶段：标准治疗 6 个月

患者将继续接受临床医生确定的常规预防方案 6 个月。 将使用患者当前的因子 VIII 产品，并且因子 VIII 产品在整个研究过程中不应改变。 将指示患者在早上（定义为中午之前）​​进行所有预防性输注。

将进行以下程序：

患者将记录以下内容：

a 所有因子 VIII 输注。 将收集有关因子 VIII 剂量、输注时间（小时和分钟）和输注原因（预防或治疗出血）的信息。

b 出血事件。 将收集有关出血类型（关节积血或软组织）、部位（通过特定关节或位置确定）、原因（非创伤性或创伤性突发事件）、肿胀、疼痛或功能丧失的症状或体征以及时间的信息。

前 2 个月每 2 周一次，随后每月一次，护士或医生将通过电话、电子邮件或短信进行联系，以确认日记已完成。

在 3 个月时，医生将审查患者和日记并对治疗做出适当的改变。 与目前的情况一样，患者可以公开联系或参加血友病中心。 临床医生会对治疗做出适当的改变。

第 3 阶段：药代动力学定制治疗

在第 2 阶段结束时，即研究开始后 6 个月，患者将因以下原因到血友病中心就诊：

• 回顾出血图表日记和治疗
• QOL 评估 (Utility-EQ5D)
• 联合评估 (HJHS)
• 将进行以下简化的（3 个样品）药代动力学研究：

和以前一样不会被洗掉。 患者的常规预防性输液将在早上进行，并记录确切的时间和剂量。 还必须准确知道和记录前 2 次预防剂量（即总共 3 次输注）的日期、确切时间和剂量。

然后将收集血液样本以测量第 1 阶段的参数

乌普萨拉中心将使用药代动力学数据计算始终维持预测因子 VIII ≥1.5 IU/dL 所需的因子 VIII 剂量（隔天输注），并告知患者中心开处方的剂量（这将四舍五入到最接近的完整 250 IU 小瓶）。

该方案将被规定为 12 个月，即研究的第 7-18 个月。 将使用患者当前的因子 VIII 产品。 将指示患者在早上（定义为中午之前）​​进行所有预防性输注。

患者将遵循与第一阶段相同的程序并记日记。

在开始药代动力学定制治疗阶段的第 3、6 和 9 个月（+/- 2 周）（即在研究开始后第 9、12 和 15 个月（+/- 2 周）结束时），医生将审查患者和日记，并根据第 3 阶段剂量递增方案对治疗进行适当更改。 在每次访问中，参与者的体重和因子 VIII 水平都会像以前一样测量。 患者的常规预防性输液将在早上进行，并记录确切的时间和剂量。 还必须准确了解和记录前 2 次预防剂量的日期、确切时间和剂量。

将在当天下午、次日上午和次日下午采集血样，并按照第 1 阶段测量参数。

乌普萨拉中心将计算药代动力学参数。 根据这些结果，将审查患者所需的剂量并推荐最合适的剂量以维持谷值水平 ≥ 1.5 IU/dL。

剂量递增阶段 2

如果参与者在第 2 阶段（临床医生常规处方）期间的 4 个月内经历不止一次有临床意义的出血，临床医生将根据该临床医生的常规做法调整治疗。 这可能意味着预防剂量不会改变。

第三阶段

如果参与者在第 3 阶段（药代动力学定制剂量）期间的 4 个月内经历不止一次有临床意义的出血，则会发生剂量递增。 参与者将增加其预防剂量以维持因子 VIII 谷水平高于 3 IU/dL，即预防剂量将加倍。 如果参与者在随后的 4 个月内发生不止一次有临床意义的出血，他们将退出研究并返回常规护理。

这意味着在研究的第 3 阶段（1 年）中，每位参与者不允许发生超过 4 次有临床意义的出血。 该数字基于以下发现：5% 接受全剂量标准预防的患者每年出血超过 3 次，成人患者前瞻性预防研究中的出血中位数为每年 0 至 3 次。

学习结束

18 个月后，患者将接受：

• 重量测量
• 流血、治疗和不良事件的日记回顾
• Utility-EQ5D 的生活质量评估
• HJHS联合评估
• 与第 1 阶段一样，将采血作为参数

然后患者将退出研究。

不良事件

在研究的第 3 阶段，每次有临床意义的出血后将进行临床审查。 如果参与者在研究的第 3 阶段经历超过 4 次出血，这将被归类为不良事件并且参与者将退出研究。 如果超过 5 名参与者在剂量增加至 3% 后的 4 个月内发生超过 1 次自发性临床显着出血，IDMC 将审查该研究，如果确认所有参与者将恢复标准治疗并终止研究.

药代动力学分析和剂量推荐

第 3 阶段药物动力学参数和用于预防的因子 VIII 剂量的计算将在乌普萨拉大学药物生物科学系在 Bjorkman 教授的监督下使用 NonmemR 软件进行。 因子 VIII 的水平、因子 VIII 输注的时间和剂量以及患者的体重将被送往乌普萨拉。 不会发送其他信息。 剂量建议将在 7 天内通过安全电子邮件发送至治疗中心。 当地中心将使用乌普萨拉可用的相同信息和 TCIworksR 软件来计算患者的药代动力学和剂量建议。 如果当地建议不同，将使用乌普萨拉的剂量建议。

患者药代动力学的测量方法

研究患者的药代动力学参数将通过基于群体模型的贝叶斯程序估计，根据已经使用的方法，例如用于氨基糖苷类抗生素、地高辛或免疫调节药物。 药代动力学参数估计将从 6 个月的结果中获得，然后在 9、12、15 和 18 个月后获得新数据时进行更新。 收集所有数据后将进行完整的群体药代动力学分析，目的是调查：

1. 与个体间差异相关的药代动力学的个体内（间）差异。
2. 药代动力学变量与患者特征（在每个研究场合确定）的关系，特别是 VWF：Ag 水平、VWF：因子 VIII 结合、VWF 前肽、血型、炎症 (CRP)、抑制剂滴度和因子 VIII 突变。

分析

第一的;将比较 I 期和 II 期的主要和次要终点，即有临床意义的出血次数、总出血次数、凝血因子消耗量/公斤、生活质量和关节状态。 这些比较将使用配对 T 检验和非参数检验进行。

第二;将评估药代动力学计算方法的性能：将预测的 FVIII 水平与测量的 FVIII 水平进行比较，并将评估 PK 参数的患者间和患者间变异性。

第三;出血率的决定因素将使用负二项式模型和关节出血以及总出血作为结果的多元回归来解决。 使用这种方法，将评估计算的每周时间低于 1%、基线关节病和身体活动的独立影响。

第四;患者特征（年龄、体重、BMI、血型、VWF 水平、因子 VIII 突变、VWF:FVIII 结合、VWF 多态性、因子 VIII 抑制剂或炎症的当前或过去病史）和 PK 参数（AUC 和半衰期）的关联将使用多元回归技术进行评估。

最后，与治疗失败相关的患者特征（例如 低于预期的因子 VIII 水平、更高的活性、不可重复的药代动力学结果或缺乏依从性）将被评估，如果可能，使用描述性统计和多变量逻辑回归。

如果出现以下情况，则该研究将被视为具有积极的结果：

1. 在至少 80% 的病例中，患者接受了根据个体药代动力学计算的因子 VIII 剂量治疗 12 个月。
2. 在 80% 的患者中，与常规实践相比，药代动力学给药组临床显着出血的中位数增加小于 2
3. 与临床医生给药期相比，药代动力学给药期的平均因子 VIII 使用量在统计学上显着减少。