Effektivitet og omkostningseffektivitet af farmakokinetisk dosering ved hæmofili A

Studieprocedurer

Rekruttering og samtykke Patienter med svær hæmofili A, som tager et almindeligt profylaktisk regime med infusioner af faktor VIII mindst 3 gange om ugen og ikke har et målled, vil være berettiget. Den indledende tilgang vil blive foretaget af den primære efterforsker ved patientens næste planlagte gennemgangsaftale.

Fase 1: Studietilmelding Deltagerne vil blive tildelt et unikt patientnummer ved tilmelding til undersøgelsen.

Følgende vil blive registreret ved studietilmelding:

• Fødselsdato
• Højde og vægt
• Baseline faktor VIII baseret på historiske data fra patientjournalen
• Anamnese med en faktor VIII-hæmmer
• Oplysninger om antallet og stedet for hæmarthroser og bløddelsblødninger og den samlede mængde faktor VIII anvendt i de foregående 12 måneder vil blive registreret, hvis kendt
• Livskvalitetsvurdering af Utility-EQ5D
• Fælles vurdering af Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

En forkortet (3 prøver) farmakokinetisk undersøgelse vil blive udført som følger:

Der vil ikke være nogen udvaskning. Patientens rutinemæssige profylaktiske infusion vil blive givet om morgenen, og det nøjagtige tidspunkt (timer og minutter) og dosis registreres. Da der ikke er nogen udvaskningsdato, skal det nøjagtige tidspunkt og dosis af de foregående 2 profylaktiske doser (dvs. 3 infusioner i alt) kendes nøjagtigt.

Derefter vil der blive taget blodprøver for at måle

1. Faktor VIII niveauer
2. Von Willebrand faktor (VWF) antigen niveau
3. Von Willebrand faktor propeptid
4. Von Willebrand faktor: faktor VIII binding
5. Koagulationsskærm
6. Inhibitorassay ved Nijmegen modifikation af Bethesda-assay & ELISA (kun første eftermiddagstidspunkt)
7. CRP (kun første eftermiddagstidspunkt)

Prøver til ovenstående test vil blive indsamlet den eftermiddag, den følgende morgen og den følgende eftermiddag. Prøverne kan tages på et hvilket som helst passende tidspunkt, men det nøjagtige tidspunkt (timer og minutter) skal registreres. Faktor VIII-niveauer vil blive målt. Patientens vægt (kg), mængde og nøjagtige tidspunkt for de sidste 3 faktor VIII-infusioner, målte faktor VIII-niveauer og nøjagtige tidspunkter for, hvornår prøverne blev taget, vil blive kommunikeret til centeret i Uppsala, og de farmakokinetiske parametre fastlagt ved hjælp af en Bayesiansk procedure baseret på en befolkningsmodel.

Følgende vil blive etableret eller optaget fra noterne, hvis det allerede er kendt

1. Blodgruppe
2. Faktor VIII mutation
3. DNA-testning af andre gener, der kan påvirke faktor VIII-clearance, f.eks. lipoprotein receptor
4. Faktor VIII og Von Willebrand faktor genetisk sekvens

Fase 2: Standardbehandling i 6 måneder

Patienterne vil forblive på deres rutinemæssige profylaktiske regime som bestemt af deres kliniker i en periode på 6 måneder. Patientens nuværende faktor VIII-produkt vil blive brugt, og faktor VIII-produktet bør ikke ændre sig gennem hele undersøgelsen. Patienterne vil blive instrueret i at give alle profylaktiske infusioner om morgenen (defineret som før middag).

Følgende procedurer vil blive gennemført:

Patienterne vil føre dagbog over:

a Alle faktor VIII-infusioner. Der vil blive indsamlet oplysninger om dosis af faktor VIII, infusionstid (timer og minutter) og årsag til infusion (profylakse eller behandling af en blødning).

b Blødningsbegivenheder. Der vil blive indsamlet oplysninger om typen af ​​blødning (hæmartrose eller blødt væv), sted (identificeret ved specifik led eller position), årsag (atraumatisk eller traumatisk med udløsende hændelse), symptomer eller tegn på hævelse, smerte eller tab af funktion og tid.

Hver 2. uge de første 2 måneder og efterfølgende månedligt vil en sygeplejerske eller læge kontakte telefon, e-mail eller sms for at bekræfte, at dagbogen er ved at blive udfyldt.

Efter 3 måneder vil en læge gennemgå patienten og dagbogen og foretage passende ændringer i behandlingen. Patienter vil have åben adgang til at kontakte eller besøge hæmofilicentret, som det er tilfældet i øjeblikket. Klinikeren vil foretage passende ændringer i behandlingen.

Fase 3: Farmakokinetisk skræddersyet behandling

Ved afslutningen af ​​fase 2, dvs. 6 måneder efter studiets start, vil patienten besøge hæmofilicentret for:

• Gennemgang af blødningsskema dagbog og behandling
• QOL-vurdering (Utility-EQ5D)
• Fælles vurdering (HJHS)
• En forkortet (3 prøver) farmakokinetisk undersøgelse vil blive udført som følger:

Som før vil der ikke være nogen udvaskning. Patientens rutinemæssige profylaktiske infusion vil blive givet om morgenen, og det nøjagtige tidspunkt og dosis registreres. Også dato, nøjagtig tid og dosis af de foregående 2 profylaktiske doser (dvs. 3 infusioner i alt) skal kendes nøjagtigt og registreres.

Blodprøver vil derefter blive indsamlet for at måle parametre som i fase 1

Centret i Uppsala vil bruge de farmakokinetiske data til at beregne dosis af faktor VIII (som skal infunderes på skiftende dage), der kræves for at opretholde en forudsagt faktor VIII ≥1,5 IE/dL til enhver tid, og informere patientens center om den dosis, der skal ordineres (dette rundes op til nærmeste fulde 250 IE hætteglas).

Dette regime vil blive ordineret i 12 måneder, dvs. måneder 7-18 af undersøgelsen. Patientens nuværende faktor VIII-produkt vil blive brugt. Patienterne vil blive instrueret i at give alle profylaktiske infusioner om morgenen (defineret som før middag).

Patienterne vil følge de samme procedurer og føre dagbog som i fase 1.

Efter 3, 6 og 9 måneder (+/- 2 uger) efter påbegyndelse af den farmakokinetisk tilpassede behandlingsfase (dvs. i slutningen af ​​9, 12 og 15 måneder (+/- 2 uger) fra start af undersøgelsen), vil en læge gennemgå patienten og dagbogen og foretage passende ændringer i behandlingen i henhold til fase 3 dosiseskaleringsprotokollen. Ved hvert af disse besøg vil deltagerne få målt deres vægt og faktor VIII-niveauer. Som før vil der ikke være nogen udvaskning. Patientens rutinemæssige profylaktiske infusion vil blive givet om morgenen, og det nøjagtige tidspunkt og dosis registreres. Datoen, det nøjagtige tidspunkt og dosis for de foregående 2 profylaktiske doser skal også kendes nøjagtigt og registreres.

Blodprøver vil blive indsamlet den eftermiddag, den følgende morgen og den følgende eftermiddag, og parametrene måles som i fase 1.

Uppsala-centret vil beregne de farmakokinetiske parametre. Baseret på disse resultater vil den dosis, der kræves af patienten, blive gennemgået og anbefalet den mest passende dosis til at opretholde et bundniveau på ≥ 1,5 IE/dL.

Dosiseskalering Fase 2

Hvis en deltager oplever mere end én klinisk signifikant blødning i en 4-måneders periode under fase 2 (klinikerens rutineordinering), vil behandlingen blive justeret af klinikeren i henhold til den pågældende klinikers rutinepraksis. Dette kan betyde, at den profylaktiske dosis ikke ændres.

Fase 3

Hvis en deltager oplever mere end én klinisk signifikant blødning i en 4-måneders periode i fase 3 (farmakokinetisk skræddersyet dosering), vil en dosisoptrapning forekomme. Deltageren vil få øget deres profylakse-dosis for at opretholde et laveste faktor VIII-niveau over 3 IE/dL, dvs. den profylaktiske dosis vil blive fordoblet. Hvis deltageren har mere end én klinisk signifikant blødning i en efterfølgende 4 måneders periode, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen og vende tilbage til rutinemæssig behandling.

Det betyder, at der ikke vil være tilladt mere end 4 klinisk signifikante blødninger pr. deltager i fase 3 (1 år) af studiet. Dette tal er baseret på konstateringen af, at 5 % af patienterne i fuld dosis standardprofylakse har mere end 3 blødninger om året, og at det gennemsnitlige antal blødninger i prospektive profylakseundersøgelser hos voksne patienter er mellem 0 og 3 om året.

Studieafslutning

Efter 18 måneder vil patienterne gennemgå:

• Vægt måling
• Dagbogsgennemgang af blødninger, behandlinger og uønskede hændelser
• Livskvalitetsvurdering af Utility-EQ5D
• Fælles vurdering af HJHS
• Der tages blod for parametre som i fase 1

Patienten vil derefter forlade undersøgelsen.

Uønskede hændelser

En klinisk gennemgang vil blive afholdt efter hver klinisk signifikant blødning på fase 3 af studiet. Hvis en deltager oplever mere end 4 blødninger i løbet af fase 3 af undersøgelsen, vil dette blive klassificeret som en uønsket hændelse, og deltageren vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Hvis mere end 5 deltagere har mere end 1 spontan klinisk signifikant blødning i en 4-måneders periode efter dosiseskaleringen til 3 %, vil undersøgelsen blive gennemgået af IDMC, og hvis det bekræftes, vil alle deltagere blive vendt tilbage til standardbehandling og undersøgelsen afsluttet .

Farmakokinetisk analyse og dosisanbefaling

Beregning af farmakokinetiske parametre og dosis af faktor VIII til profylaktisk behandling i fase 3 vil blive udført ved Institut for Farmaceutisk Biovidenskab, Uppsala Universitet, under supervision af professor Bjorkman ved hjælp af NonmemR software. Faktor VIII-niveauer, tid og dosis af faktor VIII-infusioner og patienters vægt vil blive sendt til Uppsala. Der vil ikke blive sendt andre oplysninger. Dosisanbefalingen vil blive sendt til behandlingscentret via sikker e-mail inden for 7 dage. Det lokale center vil bruge den samme information, som er tilgængelig for Uppsala og TCIworksR-softwaren, til at beregne patienternes farmakokinetik og dosisanbefalinger. Uppsalas dosisanbefaling vil blive brugt, hvis den lokale anbefaling er anderledes.

Metode til måling af patientfarmakokinetik

Studiepatienternes farmakokinetiske parametre vil blive estimeret ved en Bayesiansk procedure baseret på en populationsmodel, efter metoder, der allerede er i brug, f.eks. til aminoglykosid-antibiotika, digoxin eller immunmodulerende lægemidler. Estimat af farmakokinetiske parametre vil blive opnået fra 6 måneders resultaterne og derefter opdateret, når nye data er opnået efter 9, 12, 15 og 18 måneder. En komplet populationsfarmakokinetisk analyse vil blive udført efter indsamling af alle data med det formål at undersøge:

1. Intra-individuel (inter-occasion) varians i farmakokinetik i forhold til inter-individuel varians.
2. Forholdet mellem farmakokinetiske variabler og patientkarakteristika (som bestemt ved hver undersøgelse), især VWF:Ag-niveau, VWF:faktor VIII-binding, VWF-propeptid, blodgruppe, inflammation (CRP), inhibitortiter og faktor VIII-mutation.

Analyse

Først; det primære og sekundære endepunkt vil blive sammenlignet mellem fase I og II, dvs. antal klinisk signifikante blødninger, totale blødninger, koagulationsfaktorforbrug/kg, livskvalitet og ledstatus. Disse sammenligninger vil blive udført ved hjælp af parrede T-tests og ikke-parametriske tests.

Anden; præstationen af ​​farmakokinetiske beregningsmetoder vil blive vurderet: forudsagte FVIII-niveauer vil blive sammenlignet med målte FVIII-niveauer, og inter- såvel som interpatientvariabilitet af PK-parametre vil blive vurderet.

Tredje; determinanterne for blødningshastighed vil blive behandlet ved hjælp af multivariat regression med en negativ binomial model og ledblødninger samt totale blødninger som resultat. Ved at bruge denne tilgang vil de uafhængige effekter af beregnet ugentlig tid under 1 %, basislinjeartropati og fysisk aktivitet blive vurderet.

Fjerde; sammenhængen mellem patientkarakteristika (alder, vægt, BMI, blodgruppe, VWF-niveau, faktor VIII-mutation, VWF:FVIII-binding, VWF-polymorfismer, nuværende eller tidligere historie med faktor VIII-hæmmer eller inflammation) og PK-parametre (AUC og halveringstid) vil blive vurderet ved hjælp af multivariate regressionsteknikker.

Endelig patientkarakteristika forbundet med behandlingssvigt (f.eks. lavere end forudsagt faktor VIII-niveauer, højere aktivitet, ikke-reproducerbare farmakokinetiske resultater eller manglende overholdelse) vil blive vurderet ved hjælp af beskrivende statistik og multivariat logistisk regression, hvis det er muligt.

Undersøgelsen vil blive anset for at have et positivt resultat, hvis:

1. Patienter behandles med faktor VIII-doser beregnet ud fra individuel farmakokinetik i 12 måneder i mindst 80 % af tilfældene.
2. Den mediane stigning i klinisk signifikante blødninger i den farmakokinetisk doserede arm sammenlignet med rutinepraksis er mindre end 2 ud af 80 % af patienterne
3. Der er en statistisk signifikant reduktion i det gennemsnitlige faktor VIII-forbrug i den farmakokinetiske doserede periode sammenlignet med den klinikerdoserede periode.