Efficacité et rentabilité du dosage pharmacocinétique dans l'hémophilie A

Procédures d'étude

Recrutement et consentement Les patients atteints d'hémophilie A sévère qui suivent un régime prophylactique régulier avec des perfusions de facteur VIII au moins 3 fois par semaine et qui n'ont pas d'articulation cible seront éligibles. L'approche initiale sera effectuée par l'investigateur principal lors du prochain rendez-vous d'examen prévu pour les patients.

Phase 1 : Inscription à l'étude Les participants se verront attribuer un numéro de patient unique lors de leur inscription à l'étude.

Les éléments suivants seront enregistrés lors de l'inscription à l'étude :

• Date de naissance
• Hauteur et largeur
• Facteur VIII de base basé sur les données historiques du dossier patient
• Antécédents d'un inhibiteur du facteur VIII
• Les informations sur le nombre et le site des hémarthroses et des saignements des tissus mous et la quantité totale de facteur VIII utilisée au cours des 12 mois précédents seront enregistrées, si elles sont connues
• Évaluation de la qualité de vie par Utility-EQ5D
• Évaluation conjointe par Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Une étude pharmacocinétique abrégée (3 échantillons) sera entreprise comme suit :

Il n'y aura pas de lavage. La perfusion prophylactique de routine du patient sera administrée le matin et l'heure exacte (heures et minutes) et la dose seront enregistrées. Puisqu'il n'y a pas de rinçage, la date, l'heure exacte et la dose des 2 doses prophylactiques précédentes (c'est-à-dire 3 perfusions au total) doivent être connues avec précision.

Des échantillons de sang seront ensuite prélevés pour mesurer

1. Taux de facteur VIII
2. Taux d'antigène du facteur Von Willebrand (VWF)
3. Propeptide du facteur de von Willebrand
4. Facteur von Willebrand : liaison du facteur VIII
5. Écran de coagulation
6. Test d'inhibiteur par modification de Nijmegen du test Bethesda et ELISA (uniquement le premier point temporel de l'après-midi)
7. CRP (uniquement le premier point horaire de l'après-midi)

Les échantillons pour les tests ci-dessus seront prélevés cet après-midi, le lendemain matin et le lendemain après-midi. Les échantillons peuvent être prélevés à n'importe quel moment, mais l'heure exacte (heures et minutes) doit être enregistrée. Les taux de facteur VIII seront mesurés. Le poids du patient (kg), la quantité et l'heure exacte des 3 dernières perfusions de facteur VIII, les niveaux de facteur VIII mesurés et les heures exactes de prélèvement des échantillons seront communiqués au centre d'Uppsala et les paramètres pharmacocinétiques établis à l'aide d'une procédure bayésienne basée sur sur un modèle de population.

Ce qui suit sera établi ou enregistré à partir des notes si elles sont déjà connues

1. Groupe sanguin
2. Mutation du facteur VIII
3. Test ADN d'autres gènes susceptibles d'affecter la clairance du facteur VIII, par ex. récepteur des lipoprotéines
4. Séquence génétique du facteur VIII et du facteur Von Willebrand

Phase 2 : Traitement standard pendant 6 mois

Les patients resteront sur leur régime prophylactique de routine tel que déterminé par leur clinicien pendant une période de 6 mois. Le produit de facteur VIII actuel du patient sera utilisé et le produit de facteur VIII ne devrait pas changer tout au long de l'étude. Les patients seront invités à administrer toutes les perfusions prophylactiques le matin (défini comme avant midi).

Les procédures suivantes seront entreprises :

Les patients tiendront un journal de :

a Toutes les perfusions de facteur VIII. Des informations seront recueillies sur la dose de facteur VIII, la durée (heures et minutes) de la perfusion et la raison de la perfusion (prophylaxie ou traitement d'un saignement).

b Événements hémorragiques. Des informations seront recueillies sur le type de saignement (hémarthrose ou tissus mous), le site (identifié par une articulation ou une position spécifique), la cause (atraumatique ou traumatique avec événement déclenchant), les symptômes ou signes de gonflement, de douleur ou de perte de fonction et le temps.

Toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis mensuellement, une infirmière ou un médecin prendra contact par téléphone, e-mail ou SMS pour confirmer que le journal est en cours de remplissage.

À 3 mois, un médecin examinera le patient et le journal et apportera les modifications appropriées au traitement. Les patients auront un accès libre pour contacter ou se rendre au Centre de l'hémophilie, comme c'est actuellement le cas. Le clinicien apportera les modifications appropriées au traitement.

Phase 3 : Traitement pharmacocinétique personnalisé

A la fin de la phase 2, soit 6 mois après le début de l'étude, le patient se présentera au centre de l'hémophilie pour :

• Examen du journal des saignements et du traitement
• Évaluation de la qualité de vie (Utility-EQ5D)
• Évaluation conjointe (HJHS)
• Une étude pharmacocinétique abrégée (3 échantillons) sera entreprise comme suit :

Comme avant, il n'y aura pas de lessivage. La perfusion prophylactique de routine du patient sera administrée le matin et l'heure et la dose exactes seront enregistrées. De plus, la date, l'heure exacte et la dose des 2 doses prophylactiques précédentes (c'est-à-dire 3 perfusions au total) doivent être connues et enregistrées avec précision.

Des échantillons de sang seront ensuite prélevés pour mesurer les paramètres comme dans la phase 1

Le centre d'Uppsala utilisera les données pharmacocinétiques pour calculer la dose de facteur VIII (à perfuser un jour sur deux) nécessaire pour maintenir un facteur VIII prévu ≥ 1,5 UI/dL à tout moment, et informera le centre du patient de la dose à prescrire (ceci sera arrondi au flacon de 250 UI complet le plus proche).

Ce régime sera prescrit pendant 12 mois, c'est-à-dire les mois 7 à 18 de l'étude. Le produit de facteur VIII actuel du patient sera utilisé. Les patients seront invités à administrer toutes les perfusions prophylactiques le matin (défini comme avant midi).

Les patients suivront les mêmes procédures et tiendront un journal comme dans la phase 1.

A 3, 6 et 9 mois (+/- 2 semaines) du début de la phase de traitement pharmacocinétique personnalisé (c'est-à-dire à la fin des 9, 12 et 15 mois (+/- 2 semaines) du début de l'étude), un médecin examinera le patient et le journal et apporter les modifications appropriées au traitement conformément au protocole d'escalade de dose de la phase 3. À chacune de ces visites, les participants verront leur poids et leur taux de facteur VIII mesurés. Comme auparavant, il n'y aura pas de lessivage. La perfusion prophylactique de routine du patient sera administrée le matin et l'heure et la dose exactes seront enregistrées. La date, l'heure exacte et la dose des 2 doses prophylactiques précédentes doivent également être connues et enregistrées avec précision.

Des échantillons de sang seront prélevés cet après-midi, le lendemain matin et le lendemain après-midi et les paramètres mesurés comme dans la phase 1.

Le centre d'Uppsala calculera les paramètres pharmacocinétiques. Sur la base de ces résultats, la dose requise par le patient sera examinée et recommandera la dose la plus appropriée pour maintenir un niveau résiduel ≥ 1,5 UI/dL.

Escalade de dose Phase 2

Si un participant subit plus d'un saignement cliniquement significatif sur une période de 4 mois au cours de la phase 2 (prescription de routine du clinicien), le traitement sera ajusté par le clinicien en fonction de la pratique de routine de ce clinicien. Cela pourrait signifier que la dose prophylactique ne change pas.

Phase 3

Si un participant subit plus d'un saignement cliniquement significatif sur une période de 4 mois au cours de la phase 3 (dosage pharmacocinétique adapté), une augmentation de la dose se produira. Le participant verra sa dose prophylactique augmentée pour maintenir un niveau de facteur VIII minimal supérieur à 3 UI/dL, c'est-à-dire que la dose prophylactique sera doublée. Si le participant présente plus d'un saignement cliniquement significatif au cours d'une période ultérieure de 4 mois, il sera retiré de l'étude et reviendra aux soins de routine.

Cela signifie que pas plus de 4 saignements cliniquement significatifs, par participant, seront autorisés dans la phase 3 (1 an) de l'étude. Ce chiffre est basé sur la découverte que 5 % des patients sous prophylaxie standard à dose complète ont plus de 3 saignements par an et que le nombre médian de saignements dans les études prospectives de prophylaxie chez les patients adultes est compris entre 0 et 3 par an.

Fin de l'étude

Après 18 mois, les patients subiront :

• Mesure du poids
• Examen du journal des saignements, des traitements et des événements indésirables
• Évaluation de la qualité de vie par Utility-EQ5D
• Évaluation conjointe par le HJHS
• Le sang sera prélevé pour les paramètres comme dans la phase 1

Le patient quittera alors l'étude.

Événements indésirables

Un examen clinique aura lieu après chaque saignement cliniquement significatif lors de la phase 3 de l'étude. Si un participant subit plus de 4 saignements au cours de la phase 3 de l'étude, cela sera classé comme un événement indésirable et le participant sera retiré de l'étude. Si plus de 5 participants présentent plus d'un saignement cliniquement significatif spontané au cours d'une période de 4 mois après l'augmentation de la dose à 3 %, l'étude sera examinée par l'IDMC et, si elle est confirmée, tous les participants seront ramenés aux soins standard et l'étude sera terminée. .

Analyse pharmacocinétique et recommandation de dose

Le calcul des paramètres pharmacocinétiques et de la dose de facteur VIII à titre prophylactique pendant la phase 3 sera effectué au Département des biosciences pharmaceutiques de l'Université d'Uppsala, sous la supervision du professeur Bjorkman à l'aide du logiciel NonmemR. Les niveaux de facteur VIII, l'heure et la dose des perfusions de facteur VIII et le poids des patients seront envoyés à Uppsala. Aucune autre information ne sera envoyée. La recommandation de dose sera envoyée au centre de traitement par e-mail sécurisé dans les 7 jours. Le centre local utilisera les mêmes informations disponibles pour Uppsala et le logiciel TCIworksR pour calculer la pharmacocinétique des patients et les recommandations de dose. La recommandation de dose d'Uppsala sera utilisée si la recommandation locale est différente.

Méthode de mesure de la pharmacocinétique du patient

Les paramètres pharmacocinétiques des patients de l'étude seront estimés par une procédure bayésienne basée sur un modèle de population, selon des méthodes déjà utilisées, par ex. pour les antibiotiques aminoglycosides, la digoxine ou les médicaments immunomodulateurs. Les estimations des paramètres pharmacocinétiques seront obtenues à partir des résultats à 6 mois, puis mises à jour lorsque de nouvelles données seront obtenues après 9, 12, 15 et 18 mois. Une analyse pharmacocinétique complète de la population sera effectuée après la collecte de toutes les données dans le but d'étudier :

1. Variance intra-individuelle (inter-occasion) de la pharmacocinétique en relation avec la variance inter-individuelle.
2. La relation entre les variables pharmacocinétiques et les caractéristiques des patients (telles que déterminées à chaque occasion d'étude), en particulier le niveau VWF:Ag, la liaison VWF:facteur VIII, le propeptide VWF, le groupe sanguin, l'inflammation (CRP), le titre d'inhibiteur et la mutation du facteur VIII.

Une analyse

Première; les critères d'évaluation primaires et secondaires seront comparés entre la phase I et II, c'est-à-dire le nombre de saignements cliniquement significatifs, le nombre total de saignements, la consommation de facteur de coagulation/kg, la qualité de vie et l'état des articulations. Ces comparaisons seront effectuées à l'aide de tests T appariés et de tests non paramétriques.

Seconde; les performances des méthodes de calcul pharmacocinétique seront évaluées : les taux de FVIII prédits seront comparés aux taux de FVIII mesurés, et la variabilité inter- et inter-patients des paramètres PK sera évaluée.

Troisième; les déterminants du taux de saignement seront abordés à l'aide d'une régression multivariée avec un modèle binomial négatif et les saignements articulaires ainsi que les saignements totaux comme résultat. En utilisant cette approche, les effets indépendants du temps hebdomadaire calculé inférieur à 1 %, de l'arthropathie de base et de l'activité physique seront évalués.

Quatrième; l'association des caractéristiques du patient (âge, poids, IMC, groupe sanguin, taux de VWF, mutation du facteur VIII, liaison VWF:FVIII, polymorphismes du VWF, antécédents actuels ou passés d'inhibiteur du facteur VIII ou d'inflammation) et des paramètres PK (AUC et demi-vie) seront évalués à l'aide de techniques de régression multivariées.

Enfin, les caractéristiques des patients associées à l'échec du traitement (par ex. des taux de facteur VIII inférieurs aux prévisions, une activité plus élevée, des résultats pharmacocinétiques non reproductibles ou un manque d'observance) seront évalués, à l'aide de statistiques descriptives et d'une régression logistique multivariée si possible.

L'étude sera considérée comme ayant un résultat positif si :

1. Les patients sont traités par des doses de facteur VIII calculées à partir de la pharmacocinétique individuelle pendant 12 mois dans au moins 80 % des cas.
2. L'augmentation médiane des saignements cliniquement significatifs dans le bras ayant reçu la dose pharmacocinétique par rapport à la pratique de routine est inférieure à 2 chez 80 % des patients
3. Il y a une réduction statistiquement significative de l'utilisation moyenne de facteur VIII dans la période de dosage pharmacocinétique par rapport à la période de dosage par le clinicien.