혈우병 A에서 약동학 투여의 효능 및 비용 효율성

연구 절차

모집 및 동의 주 3회 이상 인자 VIII 주입과 함께 정기적인 예방 요법을 받고 있고 표적 관절이 없는 중증 A형 혈우병 환자가 자격이 있습니다. 초기 접근은 환자의 다음 예정된 검토 약속에서 주 조사관에 의해 이루어질 것입니다.

1단계: 연구 등록 참가자는 연구 등록 시 고유한 환자 번호를 할당받습니다.

연구 등록 시 다음 사항이 기록됩니다.

• 생일
• 키와 몸무게
• 환자 기록의 과거 데이터를 기반으로 한 기준 요소 VIII
• 인자 VIII 억제제의 병력
• 알려진 경우, 혈절증 및 연조직 출혈의 수와 부위 및 이전 12개월 동안 사용한 인자 VIII의 총량에 대한 정보를 기록합니다.
• Utility-EQ5D에 의한 삶의 질 평가
• 혈우병 관절 건강 점수(HJHS)에 의한 합동 평가

약식(3개 샘플) 약동학 연구가 다음과 같이 수행될 것이다:

씻겨 나가지 않을 것입니다. 환자의 일상적인 예방적 주입은 아침에 제공되고 정확한 시간(시간 및 분)과 용량이 기록됩니다. 씻겨나가는 날짜가 없기 때문에 이전 2회의 예방적 용량(즉, 총 3회 주입)의 정확한 시간과 용량을 정확히 알아야 합니다.

측정을 위해 혈액 샘플을 채취합니다.

1. 인자 VIII 수준
2. 폰 빌레브란트 인자(VWF) 항원 수준
3. 폰 빌레브란트 인자 프로펩티드
4. 폰 빌레브란트 인자: 인자 VIII 결합
5. 응고 화면
6. Bethesda 분석 및 ELISA의 Nijmegen 수정에 의한 억제제 분석(오직 첫 번째 오후 시점만 해당)
7. CRP(오직 첫 번째 오후 시점만 해당)

위의 테스트에 대한 샘플은 그날 오후, 다음날 아침, 다음날 오후에 수집됩니다. 편리한 시간에 샘플을 채취할 수 있지만 정확한 시간(시간 및 분)을 기록해야 합니다. 인자 VIII 수치가 측정됩니다. 환자의 체중(kg), 마지막 3번의 인자 VIII 주입의 양 및 정확한 시간, 측정된 인자 VIII 수치 및 샘플 채취의 정확한 시간은 웁살라의 센터에 전달되며 베이지안 절차를 기반으로 약동학 매개 변수가 설정됩니다. 인구 모델에서.

이미 알려진 경우 메모에서 다음 사항을 설정하거나 기록합니다.

1. 혈액형
2. 인자 VIII 돌연변이
3. 인자 VIII 제거에 영향을 미칠 수 있는 다른 유전자를 테스트하는 DNA 예. 지단백질 수용체
4. 인자 VIII 및 Von Willebrand 인자 유전자 서열

2상: 6개월간 표준 치료

환자는 6개월 동안 임상의가 결정한 일상적인 예방 요법을 계속 받게 됩니다. 환자의 현재 인자 VIII 제품이 사용될 것이며 인자 VIII 제품은 연구 내내 변경되어서는 안 됩니다. 환자는 아침(정오 이전으로 정의됨)에 모든 예방적 주입을 제공하도록 지시받을 것입니다.

다음 절차가 수행됩니다.

환자는 다음과 같은 일기를 작성합니다.

a 모든 인자 VIII 주입. 인자 VIII의 용량, 주입 시간(시간 및 분) 및 주입 이유(출혈 예방 또는 치료)에 대한 정보를 수집합니다.

b 출혈 사건. 출혈 유형(혈절증 또는 연조직), 부위(특정 관절 또는 위치로 식별), 원인(촉진 사건이 있는 외상성 또는 외상성), 부기의 증상 또는 징후, 통증 또는 기능 상실 및 시간에 대한 정보가 수집됩니다.

처음 2개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월 간호사나 의사가 전화, 이메일 또는 문자로 연락하여 일지가 작성되고 있음을 확인합니다.

3개월에 의사는 환자와 일지를 검토하고 치료에 적절하게 변경합니다. 환자는 현재와 같이 혈우병 센터에 연락하거나 참석할 수 있는 공개 액세스 권한을 갖습니다. 임상의는 치료를 적절하게 변경할 것입니다.

3상: 약동학 맞춤형 치료

2단계 종료 시, 즉 연구 시작 6개월 후 환자는 다음을 위해 혈우병 센터에 참석하게 됩니다.

• 출혈 차트 일지 및 치료 검토
• QOL 평가(Utility-EQ5D)
• 합동평가(HJHS)
• 약식(3개 샘플) 약동학 연구가 다음과 같이 수행될 것이다:

이전과 마찬가지로 씻겨 나가지 않을 것입니다. 환자의 일상적인 예방적 주입은 아침에 제공되며 정확한 시간과 용량이 기록됩니다. 또한 이전 2회의 예방적 용량(즉, 총 3회 주입)의 날짜, 정확한 시간 및 용량을 정확하게 알고 기록해야 합니다.

그런 다음 1단계에서와 같이 매개변수를 측정하기 위해 혈액 샘플을 수집합니다.

웁살라의 센터는 약동학 데이터를 사용하여 예측 인자 VIII ≥1.5 IU/dL을 항상 유지하는 데 필요한 인자 VIII(격일 주입)의 용량을 계산하고 환자 센터에 처방 용량을 알립니다. (이것은 가장 가까운 전체 250 IU 바이알로 반올림됩니다).

이 요법은 12개월, 즉 연구의 7-18개월 동안 처방될 것입니다. 환자의 현재 인자 VIII 제품이 사용됩니다. 환자는 아침(정오 이전으로 정의됨)에 모든 예방적 주입을 제공하도록 지시받을 것입니다.

환자는 1단계와 동일한 절차를 따르고 일기를 작성합니다.

약동학적 맞춤형 치료 단계 시작 3, 6, 9개월(+/- 2주)에(즉, 연구 시작 후 9, 12, 15개월(+/- 2주) 종료 시), 의사는 환자와 일기를 기록하고 3상 용량 증량 프로토콜에 따라 치료를 적절하게 변경합니다. 각 방문에서 참가자는 이전과 같이 체중과 VIII 인자 수준을 측정하게 됩니다. 환자의 일상적인 예방적 주입은 아침에 제공되며 정확한 시간과 용량이 기록됩니다. 이전 2회의 예방적 용량의 날짜, 정확한 시간 및 용량도 정확하게 알고 기록해야 합니다.

그날 오후, 다음날 아침, 다음날 오후에 혈액 샘플을 수집하고 1단계에서와 같이 매개 변수를 측정합니다.

웁살라 센터는 약동학 매개변수를 계산합니다. 이러한 결과를 바탕으로 환자에게 필요한 선량을 검토하고 최저 수준 ≥ 1.5 IU/dL을 유지하는 데 가장 적합한 선량을 권장합니다.

용량 증량 2상

참가자가 2단계(임상의의 일상적인 처방) 동안 4개월 동안 임상적으로 유의미한 출혈을 한 번 이상 경험하는 경우 해당 임상의의 일상적인 관행에 따라 임상의가 치료를 조정합니다. 이는 예방 용량이 변경되지 않음을 의미할 수 있습니다.

3단계

참가자가 3상(약동학적 맞춤형 투여) 동안 4개월 동안 임상적으로 유의미한 출혈을 1회 이상 경험하면 투여량 증가가 발생합니다. 참가자는 3IU/dL 이상의 최저 인자 VIII 수준을 유지하기 위해 예방 용량을 증가시킵니다. 즉, 예방 용량은 두 배가 됩니다. 참가자가 후속 4개월 기간 동안 임상적으로 유의미한 출혈이 한 번 이상 있는 경우 연구에서 제외되고 일상적인 치료로 돌아갑니다.

이는 연구의 3상(1년)에서 참가자당 임상적으로 유의미한 출혈이 4회 이하로 허용됨을 의미합니다. 이 수치는 전체 용량 표준 예방 요법을 받는 환자의 5%가 연간 3회 이상의 출혈이 있고 성인 환자의 전향적 예방 연구에서 출혈의 중앙값이 연간 0~3회라는 발견에 근거합니다.

연구 종료

18개월 후 환자는 다음을 받게 됩니다.

• 체중 측정
• 출혈, 치료 및 부작용에 대한 일기 검토
• Utility-EQ5D에 의한 삶의 질 평가
• HJHS 합동평가
• 1단계에서와 같이 매개변수에 대해 혈액을 채취합니다.

그런 다음 환자는 연구를 종료합니다.

부작용

연구의 3상에서 각각의 임상적으로 유의미한 출혈 후에 임상 검토가 실시될 것입니다. 참가자가 연구의 3상 동안 4회 이상의 출혈을 경험하는 경우, 이는 부작용으로 분류되며 참가자는 연구에서 제외됩니다. 5명 이상의 참가자가 용량을 3%로 증량한 후 4개월 동안 임상적으로 유의미한 자발 출혈이 1회 이상 발생하면 IDMC에서 연구를 검토하고 확인되면 모든 참가자를 표준 치료로 되돌리고 연구를 종료합니다. .

약동학 분석 및 용량 권장

3상 동안 예방을 위한 약동학 매개변수 및 인자 VIII의 용량 계산은 웁살라 대학의 제약 생명과학과에서 Bjorkman 교수의 감독하에 NonmemR 소프트웨어를 사용하여 수행될 것입니다. 인자 VIII 수치, 인자 VIII 주입 시간 및 용량, 환자의 체중이 웁살라로 전송됩니다. 다른 정보는 전송되지 않습니다. 복용량 권장 사항은 7일 이내에 보안 이메일로 치료 센터로 전송됩니다. 지역 센터는 Uppsala 및 TCIworksR 소프트웨어에서 사용할 수 있는 동일한 정보를 사용하여 환자의 약동학 및 권장 용량을 계산합니다. 현지 권장량이 다른 경우 웁살라의 용량 권장량이 사용됩니다.

환자 약동학 측정 방법

연구 환자의 약동학 매개변수는 이미 사용 중인 방법, 예를 들어 1999년 1월 1일에 사용된 방법에 따라 모집단 모델에 기초한 베이지안 절차에 의해 추정될 것입니다. 아미노글리코시드계 항생제, 디곡신 또는 면역조절제 약동학 매개변수 추정치는 6개월 결과에서 얻은 다음 9, 12, 15 및 18개월 후에 새로운 데이터를 얻을 때 업데이트됩니다. 다음을 조사할 목적으로 모든 데이터를 수집한 후 전체 인구 약동학 분석을 수행합니다.

1. 개인 간 분산과 관련된 약동학의 개인 내(경우 간) 분산.
2. 약동학 변수와 환자 특성(각 연구 경우에 결정됨)의 관계, 특히 VWF:Ag 수준, VWF:인자 VIII 결합, VWF 프로펩티드, 혈액형, 염증(CRP), 억제제 역가 및 인자 VIII 돌연변이.

분석

첫 번째; 1차 및 2차 종료점은 I상과 II상 사이에서 비교됩니다. 즉, 임상적으로 유의한 출혈의 수, 총 출혈, 응고 인자 소비/kg, 삶의 질 및 관절 상태입니다. 이러한 비교는 대응 T-테스트 및 비모수 테스트를 사용하여 수행됩니다.

초; 약동학적 계산 방법의 성능이 평가될 것입니다: 예측된 FVIII 수준이 측정된 FVIII 수준과 비교될 것이며, PK 매개변수의 환자 간 및 환자 간 변동성이 평가될 것입니다.

제삼; 출혈 속도의 결정요인은 결과로서 총 출혈뿐만 아니라 음의 이항 모델 및 관절 출혈과 함께 다변량 회귀를 사용하여 해결될 것입니다. 이 접근법을 사용하여 1% 미만의 계산된 주간 시간, 기본 관절병증 및 신체 활동의 독립적인 효과를 평가합니다.

네번째; 환자 특성(연령, 체중, BMI, 혈액형, VWF 수준, 인자 VIII 돌연변이, VWF:FVIII 결합, VWF 다형성, 인자 VIII 억제제 또는 염증의 현재 또는 과거 병력) 및 PK 매개변수(AUC 및 반감기)의 연관성 다변량 회귀 기법을 사용하여 평가됩니다.

마지막으로, 치료 실패와 관련된 환자 특성(예: 예측된 인자 VIII 수준보다 낮거나, 더 높은 활성, 재현 불가능한 약동학 결과 또는 준수 부족)을 기술 통계 및 가능한 경우 다변량 로지스틱 회귀를 사용하여 평가합니다.

연구는 다음과 같은 경우 긍정적인 결과를 갖는 것으로 간주됩니다.

1. 환자는 사례의 80% 이상에서 12개월 동안 개별 약동학에서 계산된 인자 VIII 용량으로 치료를 받습니다.
2. 일상적인 진료와 비교하여 약동학 투여군에서 임상적으로 유의한 출혈의 증가 중앙값은 환자의 80% 중 2명 미만입니다.
3. 임상의의 투여 기간과 비교하여 약동학 투여 기간의 평균 인자 VIII 사용량이 통계적으로 유의하게 감소했습니다.