Efficacia ed economicità del dosaggio farmacocinetico nell'emofilia A

Procedure di studio

Reclutamento e consenso Saranno idonei i pazienti con emofilia A grave che stanno assumendo un regime profilattico regolare con infusioni di fattore VIII almeno 3 volte a settimana e non hanno un'articolazione bersaglio. L'approccio iniziale sarà effettuato dal ricercatore principale al prossimo appuntamento di revisione programmato per i pazienti.

Fase 1: Iscrizione allo studio Ai partecipanti verrà assegnato un numero di paziente univoco al momento dell'arruolamento nello studio.

Al momento dell'iscrizione allo studio verranno registrati:

• Data di nascita
• Altezza e peso
• Fattore VIII al basale basato sui dati storici della cartella clinica del paziente
• Storia di un inibitore del fattore VIII
• Saranno registrate informazioni sul numero e sulla sede delle emartri e dei sanguinamenti dei tessuti molli e la quantità totale di fattore VIII utilizzato nei 12 mesi precedenti, se noti
• Valutazione della qualità della vita mediante Utility-EQ5D
• Valutazione congiunta tramite Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Verrà intrapreso uno studio di farmacocinetica abbreviato (3 campioni) come segue:

Non ci sarà alcun lavaggio. L'infusione profilattica di routine del paziente verrà somministrata al mattino e l'ora esatta (ore e minuti) e la dose registrate. Poiché non esiste una data di lavaggio, è necessario conoscere con precisione l'ora e la dose esatte delle 2 dosi profilattiche precedenti (ovvero 3 infusioni in totale).

Verranno quindi prelevati campioni di sangue per la misurazione

1. Livelli di fattore VIII
2. Livello di antigene del fattore di Von Willebrand (VWF).
3. Propeptide del fattore di Von Willebrand
4. Fattore di Von Willebrand: legame con il fattore VIII
5. Schermo di coagulazione
6. Saggio dell'inibitore mediante modifica di Nijmegen del saggio Bethesda e ELISA (solo primo timepoint pomeridiano)
7. CRP (solo primo orario pomeridiano)

I campioni per le prove di cui sopra saranno raccolti quel pomeriggio, la mattina successiva e il pomeriggio successivo. I campioni possono essere prelevati in qualsiasi momento conveniente, ma l'ora esatta (ore e minuti) deve essere registrata. Saranno misurati i livelli di fattore VIII. Il peso del paziente (kg), la quantità e l'ora esatta delle ultime 3 infusioni di fattore VIII, i livelli di fattore VIII misurati e l'ora esatta di quando sono stati prelevati i campioni saranno comunicati al centro di Uppsala e i parametri farmacocinetici stabiliti utilizzando una procedura bayesiana basata su un modello di popolazione.

Quanto segue sarà stabilito o registrato dalle note se già note

1. Gruppo sanguigno
2. Mutazione del fattore VIII
3. Test del DNA di altri geni che possono influenzare la clearance del fattore VIII, ad es. recettore delle lipoproteine
4. Sequenza genetica del fattore VIII e del fattore Von Willebrand

Fase 2: trattamento standard per 6 mesi

I pazienti rimarranno sul loro regime profilattico di routine come determinato dal loro medico per un periodo di 6 mesi. Verrà utilizzato l'attuale prodotto di fattore VIII del paziente e il prodotto di fattore VIII non deve cambiare durante lo studio. I pazienti saranno istruiti a somministrare tutte le infusioni profilattiche al mattino (definito come prima di mezzogiorno).

Saranno attivate le seguenti procedure:

I pazienti terranno un diario di:

a Tutte le infusioni di fattore VIII. Saranno raccolte informazioni sulla dose di fattore VIII, tempo (ore e minuti) di infusione e motivo dell'infusione (profilassi o trattamento di un'emorragia).

b Eventi di sanguinamento. Verranno raccolte informazioni sul tipo di sanguinamento (emartrosi o tessuti molli), sede (identificata da specifica articolazione o posizione), causa (atraumatica o traumatica con evento precipitante), sintomi o segni di gonfiore, dolore o perdita di funzionalità e tempo.

Ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente un infermiere o un medico si metterà in contatto per telefono, e-mail o SMS per confermare che il diario è in fase di completamento.

A 3 mesi un medico esaminerà il paziente e il diario e apporterà le opportune modifiche al trattamento. I pazienti avranno libero accesso per contattare o frequentare il Centro per l'emofilia come avviene attualmente. Il medico apporterà le opportune modifiche al trattamento.

Fase 3: trattamento farmacocinetico su misura

Al termine della fase 2, ovvero 6 mesi dopo l'inizio dello studio, il paziente si recherà presso il centro per l'emofilia per:

• Revisione del diario e del trattamento della tabella delle emorragie
• Valutazione della qualità della vita (Utility-EQ5D)
• Valutazione congiunta (HJHS)
• Verrà intrapreso uno studio di farmacocinetica abbreviato (3 campioni) come segue:

Come prima non ci sarà alcun lavaggio. L'infusione profilattica di routine del paziente verrà somministrata al mattino e l'ora esatta e la dose registrate. Devono essere accuratamente conosciute e registrate anche la data, l'ora esatta e la dose delle precedenti 2 dosi profilattiche (cioè 3 infusioni in totale).

Verranno quindi raccolti campioni di sangue per misurare i parametri come nella Fase 1

Il centro di Uppsala utilizzerà i dati di farmacocinetica per calcolare la dose di fattore VIII (da infondere a giorni alterni) necessaria per mantenere un fattore VIII previsto ≥1,5 UI/dL in ogni momento e informerà il centro del paziente della dose da prescrivere (questo sarà arrotondato al flaconcino intero da 250 UI più vicino).

Questo regime sarà prescritto per 12 mesi, ovvero i mesi 7-18 dello studio. Verrà utilizzato l'attuale prodotto di fattore VIII del paziente. I pazienti saranno istruiti a somministrare tutte le infusioni profilattiche al mattino (definito come prima di mezzogiorno).

I pazienti seguiranno le stesse procedure e terranno un diario come nella Fase 1.

A 3, 6 e 9 mesi (+/- 2 settimane) dall'inizio della fase di trattamento farmacocinetico su misura (ovvero alla fine di 9, 12 e 15 mesi (+/- 2 settimane) dall'inizio dello studio), un medico esaminerà il paziente e il diario e apportare le opportune modifiche al trattamento secondo il protocollo di aumento della dose di Fase 3. A ciascuna di queste visite ai partecipanti verranno misurati il ​​peso e i livelli di fattore VIII. Come prima non ci sarà alcun lavaggio. L'infusione profilattica di routine del paziente verrà somministrata al mattino e l'ora esatta e la dose registrate. Devono essere note e registrate con precisione anche la data, l'ora esatta e la dose delle 2 dosi profilattiche precedenti.

I campioni di sangue saranno raccolti quel pomeriggio, la mattina seguente e il pomeriggio successivo e i parametri misurati come nella Fase 1.

Il centro di Uppsala calcolerà i parametri farmacocinetici. Sulla base di questi risultati, verrà riesaminata la dose richiesta dal paziente e verrà raccomandata la dose più appropriata per mantenere un livello minimo ≥ 1,5 UI/dL.

Aumento della dose Fase 2

Se un partecipante sperimenta più di un sanguinamento clinicamente significativo in un periodo di 4 mesi durante la fase 2 (prescrizione di routine del medico), il trattamento verrà adattato dal medico in base alla pratica di routine di quel medico. Ciò potrebbe significare che la dose profilattica non cambia.

Fase 3

Se un partecipante sperimenta più di un sanguinamento clinicamente significativo in un periodo di 4 mesi durante la fase 3 (dosaggio farmacocinetico su misura) si verificherà un aumento della dose. Al partecipante verrà aumentata la dose di profilassi per sostenere un livello minimo di fattore VIII superiore a 3 UI/dL, ovvero la dose profilattica sarà raddoppiata. Se il partecipante ha più di un sanguinamento clinicamente significativo in un successivo periodo di 4 mesi, verrà ritirato dallo studio e tornerà alle cure di routine.

Ciò significa che non saranno consentiti più di 4 sanguinamenti clinicamente significativi per partecipante nella fase 3 (1 anno) dello studio. Questa cifra si basa sulla constatazione che il 5% dei pazienti in profilassi standard a dose piena ha più di 3 sanguinamenti all'anno e che il numero mediano di sanguinamenti negli studi prospettici di profilassi nei pazienti adulti è compreso tra 0 e 3 all'anno.

Fine dello studio

Dopo 18 mesi i pazienti saranno sottoposti a:

• Misura del peso
• Revisione del diario di sanguinamenti, trattamenti ed eventi avversi
• Valutazione della qualità della vita mediante Utility-EQ5D
• Valutazione congiunta da parte di HJHS
• Il sangue verrà prelevato per i parametri come nella Fase 1

Il paziente uscirà quindi dallo studio.

Eventi avversi

Una revisione clinica si terrà dopo ogni sanguinamento clinicamente significativo nella fase 3 dello studio. Se un partecipante sperimenta più di 4 sanguinamenti durante la fase 3 dello studio, questo sarà classificato come un evento avverso e il partecipante verrà ritirato dallo studio. Se più di 5 partecipanti hanno più di 1 sanguinamento spontaneo clinicamente significativo in un periodo di 4 mesi dopo l'aumento della dose al 3%, lo studio sarà riesaminato dall'IDMC e, se confermato, tutti i partecipanti torneranno alle cure standard e lo studio sarà terminato .

Analisi farmacocinetica e raccomandazioni sulla dose

Il calcolo dei parametri farmacocinetici e della dose di fattore VIII per la profilassi durante la fase 3 sarà eseguito presso il Dipartimento di Bioscienze Farmaceutiche, Università di Uppsala, sotto la supervisione del Professor Bjorkman utilizzando il software NonmemR. I livelli di fattore VIII, il tempo e la dose delle infusioni di fattore VIII e il peso dei pazienti saranno inviati a Uppsala. Non verranno inviate altre informazioni. La raccomandazione sulla dose verrà inviata al centro di trattamento tramite e-mail sicura entro 7 giorni. Il centro locale utilizzerà le stesse informazioni a disposizione di Uppsala e il software TCIworksR per calcolare la farmacocinetica dei pazienti e le raccomandazioni sulla dose. La raccomandazione sulla dose di Uppsala verrà utilizzata se la raccomandazione locale è diversa.

Metodo per la misurazione della farmacocinetica del paziente

I parametri farmacocinetici dei pazienti dello studio saranno stimati mediante una procedura bayesiana basata su un modello di popolazione, secondo metodi già in uso, ad es. per antibiotici aminoglicosidici, digossina o farmaci immunomodulatori. Le stime dei parametri farmacocinetici saranno ottenute dai risultati a 6 mesi e quindi aggiornate quando si otterranno nuovi dati dopo 9, 12, 15 e 18 mesi. Dopo la raccolta di tutti i dati verrà eseguita un'analisi farmacocinetica di popolazione completa con l'obiettivo di indagare:

1. Varianza intra-individuale (inter-occasione) nella farmacocinetica in relazione alla varianza inter-individuale.
2. La relazione delle variabili farmacocinetiche con le caratteristiche del paziente (come determinato in ogni occasione di studio), in particolare VWF: livello Ag, legame VWF: fattore VIII, propeptide VWF, gruppo sanguigno, infiammazione (CRP), titolo dell'inibitore e mutazione del fattore VIII.

Analisi

Primo; gli endpoint primari e secondari saranno confrontati tra la fase I e II, ovvero il numero di sanguinamenti clinicamente significativi, i sanguinamenti totali, il consumo di fattori di coagulazione/kg, la qualità della vita e lo stato articolare. Questi confronti saranno eseguiti utilizzando test T appaiati e test non parametrici.

Secondo; saranno valutate le prestazioni dei metodi di calcolo farmacocinetico: i livelli di FVIII previsti saranno confrontati con i livelli di FVIII misurati e sarà valutata la variabilità inter- e inter-paziente dei parametri farmacocinetici.

Terzo; i determinanti del tasso di sanguinamento saranno affrontati utilizzando la regressione multivariata con un modello binomiale negativo e sanguinamenti articolari e sanguinamenti totali come risultato. Utilizzando questo approccio, saranno valutati gli effetti indipendenti del tempo settimanale calcolato al di sotto dell'1%, l'artropatia di base e l'attività fisica.

Il quarto; l'associazione delle caratteristiche del paziente (età, peso, indice di massa corporea, gruppo sanguigno, livello di VWF, mutazione del fattore VIII, legame VWF:FVIII, polimorfismi del VWF, storia attuale o passata di inibitore del fattore VIII o infiammazione) e parametri farmacocinetici (AUC ed emivita) saranno valutati utilizzando tecniche di regressione multivariata.

Infine, le caratteristiche del paziente associate al fallimento del trattamento (ad es. livelli di fattore VIII inferiori a quelli previsti, attività più elevata, risultati farmacocinetici non riproducibili o mancanza di aderenza) saranno valutati, utilizzando statistiche descrittive e regressione logistica multivariata, se possibile.

Lo studio sarà considerato positivo se:

1. I pazienti sono trattati con dosi di fattore VIII calcolate dalla farmacocinetica individuale per 12 mesi in almeno l'80% dei casi.
2. L'aumento mediano dei sanguinamenti clinicamente significativi nel braccio trattato con farmacocinetica rispetto alla pratica di routine è inferiore a 2 nell'80% dei pazienti
3. C'è una riduzione statisticamente significativa nell'uso medio di fattore VIII nel periodo di somministrazione farmacocinetica rispetto al periodo di somministrazione da parte del medico.