Werkzaamheid en kosteneffectiviteit van farmacokinetische dosering bij hemofilie A

Studie procedures

Werving en toestemming Patiënten met ernstige hemofilie A die een regulier profylactisch regime volgen met infusies van factor VIII minstens 3 keer per week en geen doelgewricht hebben, komen in aanmerking. De eerste benadering zal worden gemaakt door de hoofdonderzoeker bij de volgende geplande beoordelingsafspraak van de patiënt.

Fase 1: Studie-inschrijving Deelnemers krijgen een uniek patiëntnummer toegewezen bij inschrijving voor de studie.

Bij de studie-inschrijving wordt het volgende geregistreerd:

• Geboortedatum
• Lengte en gewicht
• Baseline factor VIII op basis van historische gegevens uit het patiëntendossier
• Geschiedenis van een factor VIII-remmer
• Informatie over het aantal en de plaats van hemarthroses en weke delen bloedingen en de totale hoeveelheid factor VIII die in de voorgaande 12 maanden is gebruikt, zal worden geregistreerd, indien bekend
• Beoordeling van de kwaliteit van leven door Utility-EQ5D
• Gezamenlijke beoordeling door hemofilie Joint Health Score (HJHS)

Een verkort farmacokinetisch onderzoek (3 monsters) zal als volgt worden uitgevoerd:

Er zal geen uitwas zijn. Het routinematige profylactische infuus van de patiënt wordt 's ochtends gegeven en de exacte tijd (uren en minuten) en dosis worden genoteerd. Aangezien er geen wash-out is, moeten de datum, het exacte tijdstip en de dosis van de voorgaande 2 profylactische doses (d.w.z. 3 infusies in totaal) nauwkeurig bekend zijn.

Er worden dan bloedmonsters op maat genomen

1. Factor VIII-niveaus
2. Von Willebrand-factor (VWF) antigeenniveau
3. Von Willebrand factor propeptide
4. Von Willebrand-factor: factor VIII-binding
5. Coagulatie scherm
6. Inhibitor-assay door Nijmeegse modificatie van Bethesda-assay & ELISA (alleen tijdpunt eerste middag)
7. CRP (alleen eerste middagtijdstip)

Monsters voor bovenstaande tests zullen die middag, de volgende ochtend en de volgende middag worden verzameld. De monsters kunnen op elk geschikt moment worden genomen, maar de exacte tijd (uren en minuten) moet worden geregistreerd. Factor VIII-niveaus zullen worden gemeten. Het gewicht (kg), de hoeveelheid en het exacte tijdstip van de laatste 3 factor VIII-infusies van de patiënt, de gemeten factor VIII-spiegels en de exacte tijdstippen waarop de monsters zijn genomen, zullen worden meegedeeld aan het centrum in Uppsala en de farmacokinetische parameters zullen worden vastgesteld met behulp van een Bayesiaanse procedure. op een bevolkingsmodel.

Het volgende zal worden vastgesteld of opgenomen uit de aantekeningen, indien al bekend

1. Bloedgroep
2. Factor VIII-mutatie
3. DNA-testen van andere genen die de klaring van factor VIII kunnen beïnvloeden, b.v. lipoproteïne receptor
4. Factor VIII en Von Willebrand factor genetische sequentie

Fase 2: Standaardbehandeling gedurende 6 maanden

De patiënten zullen gedurende een periode van 6 maanden hun routinematige profylactische regime volgen zoals bepaald door hun arts. Het huidige factor VIII-product van de patiënt zal worden gebruikt en het factor VIII-product mag tijdens het onderzoek niet veranderen. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om alle profylactische infusies 's ochtends te geven (gedefinieerd als vóór de middag).

De volgende procedures zullen worden gevolgd:

Patiënten houden een dagboek bij van:

a Alle factor VIII-infusies. Er zal informatie worden verzameld over de dosis factor VIII, de tijd (uren en minuten) van de infusie en de reden voor de infusie (profylaxe of behandeling van een bloeding).

b Bloedingen. Er zal informatie worden verzameld over het type bloeding (hemartrose of zacht weefsel), de plaats (geïdentificeerd door een specifiek gewricht of positie), de oorzaak (atraumatisch of traumatisch met een versnellende gebeurtenis), symptomen of tekenen van zwelling, pijn of functieverlies en tijd.

De eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna maandelijks neemt een verpleegkundige of arts contact op via telefoon, e-mail of sms om te bevestigen dat het dagboek wordt ingevuld.

Na 3 maanden zal een arts de patiënt en het dagboek bekijken en de nodige wijzigingen in de behandeling aanbrengen. Patiënten zullen open toegang hebben om contact op te nemen met of naar het Hemofiliecentrum te gaan, zoals nu het geval is. De arts zal passende wijzigingen in de behandeling aanbrengen.

Fase 3: Farmacokinetische behandeling op maat

Aan het einde van fase 2, d.w.z. 6 maanden na de start van de studie, komt de patiënt naar het hemofiliecentrum voor:

• Beoordeling van dagboek met bloedingsgrafieken en behandeling
• QOL-beoordeling (Utility-EQ5D)
• Gezamenlijke beoordeling (HJHS)
• Een verkort farmacokinetisch onderzoek (3 monsters) zal als volgt worden uitgevoerd:

Net als voorheen zal er geen uitwas zijn. De routinematige profylactische infusie van de patiënt wordt 's ochtends gegeven en de exacte tijd en dosis worden genoteerd. Ook de datum, het exacte tijdstip en de dosis van de vorige 2 profylactische doses (d.w.z. 3 infusies in totaal) moeten nauwkeurig bekend en geregistreerd zijn.

Vervolgens worden er bloedmonsters afgenomen om parameters te meten zoals in fase 1

Het centrum in Uppsala zal de farmacokinetische gegevens gebruiken om de dosis factor VIII te berekenen (om de andere dag te infunderen) die nodig is om te allen tijde een voorspelde factor VIII ≥1,5 IE/dL te behouden, en het patiëntencentrum te informeren over de voor te schrijven dosis. (dit wordt naar boven afgerond op de dichtstbijzijnde volledige injectieflacon van 250 IE).

Dit regime zal gedurende 12 maanden worden voorgeschreven, d.w.z. maanden 7-18 van het onderzoek. Het huidige factor VIII-product van de patiënt zal worden gebruikt. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om alle profylactische infusies 's ochtends te geven (gedefinieerd als vóór de middag).

De patiënten volgen dezelfde procedures en houden een dagboek bij als in fase 1.

3, 6 en 9 maanden (+/- 2 weken) na het starten van de farmacokinetische behandelfase op maat (d.w.z. aan het einde van 9, 12 en 15 maanden (+/- 2 weken) na het starten van de studie), zal een arts de patiënt en het dagboek en breng de nodige wijzigingen aan in de behandeling volgens het Fase 3-dosisescalatieprotocol. Bij elk van deze bezoeken zullen de deelnemers hun gewicht en factor VIII-niveaus laten meten. Zoals voorheen zal er geen wash-out zijn. De routinematige profylactische infusie van de patiënt wordt 's ochtends gegeven en de exacte tijd en dosis worden genoteerd. De datum, het exacte tijdstip en de dosis van de vorige 2 profylactische doses moeten ook nauwkeurig bekend zijn en worden geregistreerd.

Die middag, de volgende ochtend en de volgende middag zullen er bloedmonsters worden genomen en zullen de parameters worden gemeten zoals in fase 1.

Het centrum van Uppsala zal de farmacokinetische parameters berekenen. Op basis van deze resultaten zal de door de patiënt vereiste dosis worden beoordeeld en zal de meest geschikte dosis worden aanbevolen om een ​​dalspiegel van ≥ 1,5 IE/dL te behouden.

Dosisescalatie Fase 2

Als een deelnemer meer dan één klinisch significante bloeding ervaart in een periode van 4 maanden tijdens fase 2 (routinematig voorschrijven door de arts), wordt de behandeling door de arts aangepast aan de routinepraktijk van die arts. Dit zou kunnen betekenen dat de profylactische dosis niet verandert.

Fase 3

Als een deelnemer meer dan één klinisch significante bloeding ervaart in een periode van 4 maanden tijdens fase 3 (farmacokinetisch aangepaste dosering), zal een dosisverhoging plaatsvinden. De profylactische dosis van de deelnemer wordt verhoogd om een ​​factor VIII-dalspiegel van meer dan 3 IE/dL te behouden, d.w.z. de profylactische dosis wordt verdubbeld. Als de deelnemer meer dan één klinisch significante bloeding heeft in een volgende periode van 4 maanden, wordt hij/zij uit het onderzoek teruggetrokken en wordt hij/zij weer opgenomen in de routinezorg.

Dit betekent dat in fase 3 (1 jaar) van het onderzoek niet meer dan 4 klinisch significante bloedingen per deelnemer zijn toegestaan. Dit cijfer is gebaseerd op de bevinding dat 5% van de patiënten met volledige dosis standaardprofylaxe meer dan 3 bloedingen per jaar heeft en dat het mediane aantal bloedingen in prospectieve profylaxe-onderzoeken bij volwassen patiënten tussen 0 en 3 per jaar ligt.

Einde studie

Na 18 maanden ondergaan de patiënten:

• Gewicht meting
• Dagboekoverzicht van bloedingen, behandelingen en bijwerkingen
• Beoordeling van de kwaliteit van leven door Utility-EQ5D
• Gezamenlijke beoordeling door HJHS
• Er zal bloed worden afgenomen voor parameters zoals in fase 1

De patiënt verlaat dan het onderzoek.

Bijwerkingen

Na elke klinisch significante bloeding in fase 3 van de studie zal een klinische beoordeling plaatsvinden. Als een deelnemer meer dan 4 bloedingen krijgt tijdens fase 3 van het onderzoek, wordt dit aangemerkt als een bijwerking en wordt de deelnemer uit het onderzoek teruggetrokken. Als meer dan 5 deelnemers meer dan 1 spontane klinisch significante bloeding hebben in een periode van 4 maanden na de dosisverhoging tot 3%, zal de studie worden beoordeeld door de IDMC en indien bevestigd zullen alle deelnemers worden teruggezet naar de standaardzorg en de studie worden beëindigd .

Farmacokinetische analyse en dosisaanbeveling

De berekening van de farmacokinetische parameters en de dosering van factor VIII voor profylaxe tijdens fase 3 zal worden uitgevoerd op de afdeling Farmaceutische Biowetenschappen, Universiteit van Uppsala, onder supervisie van professor Bjorkman met behulp van NonmemR-software. De factor VIII-spiegels, tijd en dosis van factor VIII-infusies en het gewicht van de patiënt worden naar Uppsala gestuurd. Er wordt geen andere informatie verzonden. Het dosisadvies wordt binnen 7 dagen per beveiligde e-mail naar het behandelcentrum gestuurd. Het lokale centrum zal dezelfde informatie gebruiken die beschikbaar is voor Uppsala en de TCIworksR-software om de farmacokinetiek en dosisaanbevelingen van de patiënt te berekenen. De dosisaanbeveling van Uppsala zal worden gebruikt als de lokale aanbeveling afwijkt.

Methode voor het meten van de farmacokinetiek van de patiënt

De farmacokinetische parameters van de studiepatiënten zullen worden geschat door middel van een Bayesiaanse procedure op basis van een populatiemodel, volgens methoden die al in gebruik zijn, b.v. voor aminoglycoside-antibiotica, digoxine of immunomodulerende geneesmiddelen. Farmacokinetische parameterschattingen zullen worden verkregen uit de resultaten na 6 maanden en vervolgens worden bijgewerkt wanneer nieuwe gegevens worden verkregen na 9, 12, 15 en 18 maanden. Na het verzamelen van alle gegevens zal een volledige farmacokinetische populatieanalyse worden uitgevoerd met als doel het volgende te onderzoeken:

1. Intra-individuele (inter-gelegenheid) variantie in farmacokinetiek in relatie tot inter-individuele variantie.
2. De relatie van farmacokinetische variabelen met patiëntkarakteristieken (zoals bepaald bij elk studiemoment), in het bijzonder VWF:Ag-niveau, VWF:factor VIII-binding, VWF-propeptide, bloedgroep, ontsteking (CRP), remmertiter en factor VIII-mutatie.

Analyse

Eerst; de primaire en secundaire eindpunten zullen worden vergeleken tussen fase I en II, d.w.z. aantal klinisch significante bloedingen, totale bloedingen, stollingsfactorverbruik/kg, kwaliteit van leven en gewrichtsstatus. Deze vergelijkingen zullen worden uitgevoerd met behulp van gepaarde T-toetsen en niet-parametrische toetsen.

Tweede; de prestaties van farmacokinetische berekeningsmethoden zullen worden beoordeeld: voorspelde FVIII-waarden zullen worden vergeleken met gemeten FVIII-waarden, en de inter- en interpatiëntvariabiliteit van PK-parameters zal worden beoordeeld.

Derde; de determinanten van het bloedingspercentage zullen worden aangepakt met behulp van multivariate regressie met een negatief binomiaal model en zowel gewrichtsbloedingen als totale bloedingen als uitkomst. Met behulp van deze benadering zullen de onafhankelijke effecten van berekende wekelijkse tijd onder 1%, baseline artropathie en fysieke activiteit worden beoordeeld.

Vierde; de associatie van patiëntkenmerken (leeftijd, gewicht, BMI, bloedgroep, VWF-niveau, factor VIII-mutatie, VWF:FVIII-binding, VWF-polymorfismen, huidige of vroegere voorgeschiedenis van factor VIII-remmer of ontsteking) en PK-parameters (AUC en halfwaardetijd) zal worden beoordeeld met behulp van multivariate regressietechnieken.

Ten slotte zijn patiëntkenmerken geassocieerd met falen van de behandeling (bijv. lagere dan voorspelde factor VIII-spiegels, hogere activiteit, niet-reproduceerbare farmacokinetische resultaten of gebrek aan therapietrouw) worden beoordeeld met behulp van beschrijvende statistieken en indien mogelijk multivariate logistische regressie.

Het onderzoek wordt geacht een positief resultaat te hebben als:

1. Patiënten worden in ten minste 80% van de gevallen gedurende 12 maanden behandeld met doses factor VIII, berekend op basis van de individuele farmacokinetiek.
2. De mediane toename van klinisch significante bloedingen in de farmacokinetisch gedoseerde arm in vergelijking met de routinepraktijk is minder dan 2 op 80% van de patiënten
3. Er is een statistisch significante vermindering van het gemiddelde gebruik van factor VIII in de farmacokinetische doseringsperiode in vergelijking met de doseringsperiode door de arts.