Farmakokineettisen annostelun tehokkuus ja kustannustehokkuus hemofilia A:ssa

Opiskelumenettelyt

Rekrytointi ja suostumus Potilaat, joilla on vaikea hemofilia A ja jotka saavat säännöllistä profylaktista hoito-ohjelmaa, johon kuuluu tekijä VIII:n infuusio vähintään 3 kertaa viikossa ja joilla ei ole kohdeniveltä, ovat tukikelpoisia. Päätutkija tekee alustavan lähestymistavan potilaiden seuraavan aikataulun mukaisen tarkastuskäynnin yhteydessä.

Vaihe 1: Tutkimukseen ilmoittautuminen Osallistujille myönnetään yksilöllinen potilasnumero ilmoittautumisen yhteydessä tutkimukseen.

Opintoihin ilmoittautumisen yhteydessä kirjataan seuraavat tiedot:

• Syntymäaika
• Pituus ja paino
• Perustekijä VIII perustuu potilastietojen historiallisiin tietoihin
• Tekijä VIII:n estäjän historia
• Tiedot hemartroosien ja pehmytkudosverenvuotojen lukumäärästä ja paikasta sekä edellisten 12 kuukauden aikana käytetyn tekijä VIII:n kokonaismäärästä kirjataan, jos tiedossa
• Utility-EQ5D:n elämänlaadun arviointi
• Hemophilia Joint Health Score (HJHS) -arviointi

Lyhennetty (3 näytettä) farmakokineettinen tutkimus suoritetaan seuraavasti:

Pesua ei tule. Potilaan rutiini profylaktinen infuusio annetaan aamulla ja tarkka aika (tunnit ja minuutit) ja annos kirjataan. Koska pesupäivämäärää ei ole, kahden edellisen profylaktisen annoksen (eli yhteensä 3 infuusiota) tarkka aika ja annos on tiedettävä tarkasti.

Sen jälkeen otetaan verinäytteitä mittaamista varten

1. tekijä VIII tasot
2. Von Willebrand -tekijän (VWF) antigeenitaso
3. Von Willebrandin tekijän propeptidi
4. Von Willebrandin tekijä: tekijä VIII:n sitoutuminen
5. Koagulaationäyttö
6. Inhibiittorimääritys Bethesda-määrityksen ja ELISA:n Nijmegen-muunnoksella (vain ensimmäisen iltapäivän aikapiste)
7. CRP (vain ensimmäisen iltapäivän aikapiste)

Näytteet yllä oleviin testeihin kerätään sinä iltapäivänä, seuraavana aamuna ja seuraavana iltapäivänä. Näytteet voidaan ottaa milloin tahansa sopivana ajankohtana, mutta tarkka aika (tunnit ja minuutit) on kirjattava. Tekijän VIII tasot mitataan. Potilaan paino (kg), kolmen viimeisen tekijä VIII -infuusion määrä ja tarkka aika, mitatut tekijä VIII -tasot ja tarkat ajat, jolloin näytteet otettiin, ilmoitetaan Uppsalan keskukselle ja farmakokineettiset parametrit määritetään Bayesin menetelmällä. väestömallilla.

Seuraavat asiat määritetään tai tallennetaan muistiinpanoista, jos ne ovat jo tiedossa

1. Veriryhmä
2. Tekijän VIII mutaatio
3. DNA testaa muita geenejä, jotka voivat vaikuttaa tekijä VIII:n puhdistumaan, esim. lipoproteiinireseptori
4. Tekijän VIII ja von Willebrandin tekijän geneettinen sekvenssi

Vaihe 2: Standardihoito 6 kuukauden ajan

Potilaat jatkavat rutiininomaista profylaktista hoito-ohjelmaa kliinikon määräämällä tavalla 6 kuukauden ajan. Potilaan nykyistä tekijä VIII -tuotetta käytetään, eikä tekijä VIII -valmisteen tule muuttua koko tutkimuksen ajan. Potilaita neuvotaan antamaan kaikki profylaktiset infuusiot aamulla (määritelty ennen puoltapäivää).

Seuraavat menettelyt suoritetaan:

Potilaat pitävät päiväkirjaa:

a Kaikki tekijä VIII -infuusiot. Tietoja kerätään tekijä VIII:n annoksesta, infuusion ajasta (tunnit ja minuutit) ja infuusion syystä (verenvuodon ehkäisy tai hoito).

b Verenvuototapahtumat. Tietoja kerätään verenvuodon tyypistä (hemartroosi tai pehmytkudos), paikasta (tunnistetaan tietyn nivelen tai asennon perusteella), syystä (atraumaattinen tai traumaattinen, johon liittyy ennaltaehkäisevä tapahtuma), turvotuksen oireista tai merkeistä, kivusta tai toiminnan menetyksestä ja ajasta.

Kahden viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain sairaanhoitaja tai lääkäri ottaa yhteyttä puhelimitse, sähköpostitse tai tekstiviestillä varmistaakseen, että päiväkirjaa täytetään.

Kolmen kuukauden kuluttua lääkäri tarkistaa potilaan ja päiväkirjan ja tekee tarvittavat muutokset hoitoon. Potilaat voivat ottaa yhteyttä hemofiliakeskukseen tai käydä siellä, kuten tällä hetkellä on. Lääkäri tekee tarvittavat muutokset hoitoon.

Vaihe 3: Farmakokineettinen räätälöity hoito

Vaiheen 2 lopussa eli 6 kuukautta tutkimuksen alkamisen jälkeen potilas tulee hemofiliakeskukseen seuraaviin tarkoituksiin:

• Katsaus verenvuotokaaviopäiväkirjaan ja hoitoon
• QOL-arviointi (Utility-EQ5D)
• Yhteisarviointi (HJHS)
• Lyhennetty (3 näytettä) farmakokineettinen tutkimus suoritetaan seuraavasti:

Kuten ennenkin, pesua ei tule. Potilaalle annetaan rutiini profylaktinen infuusio aamulla ja tarkka aika ja annos kirjataan. Myös kahden edellisen profylaktisen annoksen päivämäärä, tarkka kellonaika ja annos (eli yhteensä 3 infuusiota) on tiedettävä ja kirjattava tarkasti.

Sitten otetaan verinäytteitä parametrien mittaamiseksi kuten vaiheessa 1

Uppsalan keskus käyttää farmakokineettisiä tietoja laskeakseen tekijä VIII annoksen (joka tulee infusoitua useana päivänä), joka tarvitaan ylläpitämään ennustettu tekijä VIII ≥ 1,5 IU/dl koko ajan, ja ilmoittaa potilaskeskukselle määrättävän annoksen. (tämä pyöristetään ylöspäin lähimpään täyteen 250 IU:n injektiopulloon).

Tämä hoito-ohjelma määrätään 12 kuukaudeksi eli tutkimuksen 7-18 kuukaudeksi. Potilaan nykyistä tekijä VIII -tuotetta käytetään. Potilaita neuvotaan antamaan kaikki profylaktiset infuusiot aamulla (määritelty ennen puoltapäivää).

Potilaat noudattavat samoja menettelytapoja ja pitävät päiväkirjaa kuin vaiheessa 1.

3, 6 ja 9 kuukauden (+/- 2 viikkoa) farmakokineettisesti räätälöidyn hoitovaiheen aloittamisesta (eli 9, 12 ja 15 kuukauden (+/- 2 viikon) lopussa tutkimuksen aloittamisesta) lääkäri arvioi. potilas ja päiväkirja ja tee tarvittavat muutokset hoitoon vaiheen 3 annoksen eskalaatioprotokollan mukaisesti. Jokaisella näillä vierailuilla osallistujien paino ja tekijä VIII -tasot mitataan. Kuten ennenkin, ei huuhtoa. Potilaalle annetaan rutiini profylaktinen infuusio aamulla ja tarkka aika ja annos kirjataan. Myös kahden edellisen profylaktisen annoksen päivämäärä, tarkka kellonaika ja annos on tiedettävä tarkasti ja kirjattava.

Verinäytteet otetaan iltapäivällä, seuraavana aamuna ja seuraavana iltapäivänä ja parametrit mitataan kuten vaiheessa 1.

Uppsalan keskus laskee farmakokineettiset parametrit. Näiden tulosten perusteella potilaan tarvitsema annos tarkistetaan ja suositellaan sopivinta annosta alimman tason ylläpitämiseksi ≥ 1,5 IU/dl.

Annoksen nostaminen Vaihe 2

Jos osallistuja kokee useamman kuin yhden kliinisesti merkittävän verenvuodon 4 kuukauden jakson aikana vaiheen 2 aikana (kliinikon rutiinimääräys), lääkäri säätää hoitoa kyseisen kliinikon rutiinikäytännön mukaisesti. Tämä voi tarkoittaa, että profylaktinen annos ei muutu.

Vaihe 3

Jos osallistuja kokee useamman kuin yhden kliinisesti merkittävän verenvuodon 4 kuukauden aikana vaiheen 3 aikana (farmakokineettisesti räätälöity annostelu), annosta nostetaan. Osallistujan profylaksiannosta nostetaan niin, että tekijä VIII:n alin taso pysyy yli 3 IU/dl, eli profylaktinen annos kaksinkertaistetaan. Jos osallistujalla on useampi kuin yksi kliinisesti merkittävä verenvuoto seuraavan 4 kuukauden aikana, hänet vedetään pois tutkimuksesta ja palataan rutiinihoitoon.

Tämä tarkoittaa, että enintään 4 kliinisesti merkittävää verenvuotoa osallistujaa kohden sallitaan tutkimuksen vaiheessa 3 (1 vuosi). Tämä luku perustuu havaintoon, jonka mukaan 5 %:lla potilaista, jotka saavat täyden annoksen standardiprofylaksia, vuotaa enemmän kuin 3 vuotoa vuodessa ja että vuotojen mediaanimäärä prospektiivisissa profylaksitutkimuksissa aikuispotilailla on 0–3 vuodessa.

Opiskelun loppu

18 kuukauden kuluttua potilaille tehdään:

• Painon mittaus
• Päiväkirjakatsaus verenvuodoista, hoidoista ja haittatapahtumista
• Utility-EQ5D:n elämänlaadun arviointi
• HJHS:n yhteinen arviointi
• Veri otetaan parametreja varten kuten vaiheessa 1

Tämän jälkeen potilas poistuu tutkimuksesta.

Vastoinkäymiset

Kliininen katsaus suoritetaan jokaisen kliinisesti merkittävän verenvuodon jälkeen tutkimuksen vaiheessa 3. Jos osallistuja kokee enemmän kuin 4 verenvuotoa tutkimuksen vaiheen 3 aikana, tämä luokitellaan haittatapahtumaksi ja osallistuja poistetaan tutkimuksesta. Jos useammalla kuin viidellä osallistujalla on enemmän kuin yksi spontaani kliinisesti merkittävä verenvuoto 4 kuukauden aikana annoksen nostamisesta 3 prosenttiin, IDMC tarkistaa tutkimuksen ja jos se varmistuu, kaikki osallistujat palautetaan takaisin normaaliin hoitoon ja tutkimus lopetetaan. .

Farmakokineettinen analyysi ja annossuositus

Farmakokineettisten parametrien ja tekijä VIII:n annoksen laskenta profylaktisesti vaiheen 3 aikana suoritetaan Uppsalan yliopiston lääkebiotieteiden laitoksella professori Bjorkmanin valvonnassa käyttäen NonmemR-ohjelmistoa. Tekijä VIII -tasot, tekijä VIII -infuusioiden aika ja annos sekä potilaiden paino lähetetään Uppsalaan. Muita tietoja ei lähetetä. Annossuositus lähetetään hoitokeskukseen suojatulla sähköpostilla 7 päivän kuluessa. Paikalliskeskus käyttää samoja Uppsalan saatavilla olevia tietoja ja TCIworksR-ohjelmistoa potilaiden farmakokinetiikan ja annossuositusten laskemiseen. Jos paikallinen suositus poikkeaa, käytetään Uppsalan annossuositusta.

Menetelmä potilaan farmakokinetiikan mittaamiseksi

Tutkimuspotilaiden farmakokineettiset parametrit arvioidaan populaatiomalliin perustuvalla Bayesin menetelmällä jo käytössä olevien menetelmien mukaan, mm. aminoglykosidiantibiooteille, digoksiinille tai immunomoduloiville lääkkeille. Farmakokineettisten parametrien arviot saadaan 6 kuukauden tuloksista ja päivitetään, kun uusia tietoja saadaan 9, 12, 15 ja 18 kuukauden kuluttua. Täydellinen populaatiofarmakokineettinen analyysi suoritetaan kaikkien tietojen keräämisen jälkeen tarkoituksena tutkia:

1. Yksilön sisäinen (tapahtumien välinen) farmakokinetiikan varianssi suhteessa yksilöiden väliseen varianssiin.
2. Farmakokineettisten muuttujien suhde potilaan ominaisuuksiin (jokaisessa tutkimustilanteessa määritettynä), erityisesti VWF:Ag-taso, VWF:tekijä VIII:n sitoutuminen, VWF-propeptidi, veriryhmä, tulehdus (CRP), inhibiittoritiitteri ja tekijä VIII -mutaatio.

Analyysi

Ensimmäinen; Ensisijaisia ​​ja toissijaisia ​​päätepisteitä verrataan vaiheiden I ja II välillä, eli kliinisesti merkittävien verenvuotojen lukumäärän, kokonaisverenvuotojen, hyytymistekijän kulutuksen/kg, elämänlaadun ja nivelten tilan välillä. Nämä vertailut suoritetaan käyttämällä parillisia T-testejä ja ei-parametrisia testejä.

Toinen; farmakokineettisten laskentamenetelmien suorituskykyä arvioidaan: ennustettuja FVIII-tasoja verrataan mitattuihin FVIII-tasoihin ja PK-parametrien välistä sekä potilaiden välistä vaihtelua arvioidaan.

Kolmas; verenvuotonopeuden määrääviä tekijöitä käsitellään käyttämällä monimuuttujaregressiota negatiivisella binomimallilla ja tuloksena nivelverenvuodot sekä kokonaisverenvuodot. Tätä lähestymistapaa käyttämällä arvioidaan alle 1 %:n lasketun viikoittaisen ajan, perusartropatian ja fyysisen aktiivisuuden riippumattomat vaikutukset.

Neljäs; potilaan ominaisuuksien (ikä, paino, BMI, veriryhmä, VWF-taso, tekijä VIII mutaatio, VWF:FVIII-sitoutuminen, VWF-polymorfismit, nykyinen tai aiempi tekijä VIII:n estäjä tai tulehdus) ja PK-parametrien (AUC ja puoliintumisaika) yhteys arvioidaan käyttämällä monimuuttujaregressiotekniikoita.

Lopuksi potilaan ominaisuudet, jotka liittyvät hoidon epäonnistumiseen (esim. ennustettua alhaisemmat tekijä VIII tasot, korkeampi aktiivisuus, ei-toistettavissa olevat farmakokineettiset tulokset tai kiinnittymisen puute) arvioidaan käyttämällä kuvaavia tilastoja ja monimuuttujalogistista regressiota, jos mahdollista.

Tutkimuksen katsotaan tuottavan positiivisen tuloksen, jos:

1. Potilaita hoidetaan tekijä VIII -annoksilla, jotka lasketaan yksilöllisen farmakokinetiikasta 12 kuukauden ajan, vähintään 80 %:ssa tapauksista.
2. Kliinisesti merkittävien verenvuotojen mediaani lisääntyy farmakokineettisesti annosteluhaarassa verrattuna rutiinikäytäntöön on alle 2 80 %:lla potilaista.
3. Tekijä VIII:n keskimääräinen käyttö väheni tilastollisesti merkitsevästi farmakokineettisellä annostelujaksolla verrattuna lääkärin annostelujaksoon.