血友病Aにおける薬物動態学的投与の有効性と費用対効果

研究手順

リクルートメントと同意 週に少なくとも 3 回第 VIII 因子の注入による定期的な予防レジメンを行っており、標的関節を持たない重度の血友病 A 患者は適格となります。 最初のアプローチは、患者の次の予定された再検査の予約時に主治医によって行われます。

フェーズ 1: 研究への登録 参加者には、研究への登録時に固有の患者番号が割り当てられます。

以下は、研究登録時に記録されます。

• 生年月日
• 身長と体重
• 患者記録の履歴データに基づくベースラインの第 VIII 因子
• 第VIII因子阻害剤の病歴
• 関節出血および軟部組織出血の数と部位、および過去 12 か月間に使用された第 VIII 因子の総量に関する情報があれば、記録されます。
• Utility-EQ5DによるQOL評価
• 血友病関節健康スコア（HJHS）による共同評価

簡略化された (3 つのサンプル) 薬物動態研究は、次のように実施されます。

ウォッシュアウトはありません。 患者の定期的な予防注入は朝に行われ、正確な時間（時間と分）と投与量が記録されます。 日付のウォッシュアウトがないため、前の 2 回の予防投与 (合計 3 回の注入) の正確な時間と投与量を正確に把握する必要があります。

その後、血液サンプルを採取して測定します

1. 第VIII因子レベル
2. フォン・ヴィレブランド因子 (VWF) 抗原レベル
3. フォン・ヴィレブランド因子プロペプチド
4. フォン・ヴィレブランド因子：第VIII因子結合
5. 凝固スクリーン
6. BethesdaアッセイおよびELISAのNijmegen改変による阻害剤アッセイ（最初の午後の時点のみ）
7. CRP (最初の午後の時点のみ)

上記のテストのサンプルは、その日の午後、翌朝、および翌日の午後に収集されます。 サンプルはいつでも採取できますが、正確な時間 (時間と分) を記録する必要があります。 第ＶＩＩＩ因子レベルが測定される。 患者の体重 (kg)、最後の 3 回の第 VIII 因子注入の量と正確な時間、測定された第 VIII 因子レベル、およびサンプルが採取された正確な時間は、ウプサラのセンターに伝達され、薬物動態パラメータは、人口モデルで。

以下は、既知の場合、注記から確立または記録されます。

1. 血液型
2. 第VIII因子変異
3. 第 VIII 因子クリアランスに影響を与える可能性のある他の遺伝子を検査する DNA。 リポタンパク質受容体
4. 第VIII因子およびフォン・ヴィレブランド因子の遺伝子配列

フェーズ 2: 6 か月間の標準治療

患者は、臨床医によって決定された通常の予防療法を6か月間続けます。 患者の現在の第VIII因子製品が使用され、第VIII因子製品は研究を通して変更されるべきではありません。 患者は、すべての予防的注入を午前中に行うように指示されます (正午までと定義されます)。

以下の手続きが行われます。

患者は以下の日記をつけます：

a すべての第 VIII 因子注入。 第VIII因子の投与量、注入の時間（時間と分）、および注入の理由（出血の予防または治療）に関する情報が収集されます。

b 出血イベント。 出血の種類（関節内出血または軟部組織）、部位（特定の関節または位置によって識別される）、原因（非外傷性または誘発事象を伴う外傷性）、腫れ、痛みまたは機能喪失の症状または徴候および時間に関する情報が収集されます。

最初の 2 か月間は 2 週間ごと、その後は毎月、看護師または医師が電話、電子メール、またはテキストで連絡を取り、日記が完成していることを確認します。

3 か月後、医師は患者と日記を確認し、治療に適切な変更を加えます。 患者は、現在のように、血友病センターに連絡したり通ったりすることができます。 臨床医は治療に適切な変更を加えます。

フェーズ 3: 薬物動態に合わせた治療

フェーズ 2 の終了時、つまり試験開始から 6 か月後、患者は次の目的で血友病センターに通院します。

• 採血日誌の見直しと治療
• QOL評価（Utility-EQ5D）
• 合同評価（HJHS）
• 簡略化された (3 つのサンプル) 薬物動態研究は、次のように実施されます。

以前のように、洗い流しはありません。 患者の定期的な予防注射は朝に行われ、正確な時間と投与量が記録されます。 また、前の 2 回の予防投与 (合計 3 回の注入) の日付、正確な時刻、および投与量を正確に把握し、記録する必要があります。

次に血液サンプルを採取して、フェーズ 1 と同様にパラメーターを測定します。

ウプサラのセンターは、薬物動態データを使用して、第 VIII 因子の予測値を常に 1.5 IU/dL 以上に維持するために必要な第 VIII 因子の投与量 (1 日おきに注入) を計算し、処方する用量を患者センターに通知します。 (これは、最も近い完全な 250 IU バイアルに切り上げられます)。

このレジメンは 12 か月間処方されます。つまり、研究の 7 ～ 18 か月間です。 患者の現在の第 VIII 因子製品が使用されます。 患者は、すべての予防的注入を午前中に行うように指示されます (正午までと定義されます)。

患者はフェーズ1と同じ手順に従い、日記をつけます。

薬物動態に合わせた治療段階を開始してから 3、6、9 か月 (+/- 2 週間) で (すなわち、研究開始から 9、12、15 か月 (+/- 2 週間) の終わりに)、医師はレビューします。第 3 相用量漸増プロトコルに従って、患者と日誌を適切に変更してください。 これらの訪問のたびに、参加者は体重と第VIII因子レベルを測定されます。以前と同様に、ウォッシュアウトはありません。 患者の定期的な予防注射は朝に行われ、正確な時間と投与量が記録されます。 前の 2 回の予防投与の日付、正確な時間、投与量も正確に把握し、記録する必要があります。

血液サンプルは、その日の午後、翌朝、および翌日の午後に採取され、パラメーターはフェーズ 1 と同様に測定されます。

ウプサラセンターは、薬物動態パラメータを計算します。 これらの結果に基づいて、患者に必要な用量が検討され、トラフ値が 1.5 IU/dL 以上を維持するための最適な用量が推奨されます。

用量漸増 フェーズ 2

参加者が第 2 相（臨床医による日常的な処方）で 4 か月間に臨床的に重大な出血を 1 回以上経験した場合、その臨床医の日常業務に従って治療が臨床医によって調整されます。 これは、予防用量が変わらないことを意味する可能性があります。

フェーズ 3

参加者がフェーズ 3 (薬物動態に合わせた投薬) で 4 か月間に複数の臨床的に重大な出血を経験した場合、用量の漸増が行われます。 参加者は、トラフ第VIII因子レベルを3 IU / dL以上に維持するために予防用量を増やします。つまり、予防用量は2倍になります。 参加者がその後の4か月間に複数の臨床的に重大な出血を起こした場合、研究から除外され、通常のケアに戻ります。

これは、参加者ごとに、臨床的に重要な出血が4つ以下であることを意味します 研究のフェーズ3（1年）。 この数字は、全用量の標準予防を行っている患者の 5% が 1 年に 3 回以上の出血を起こし、成人患者の前向き予防研究における出血数の中央値が 0 ～ 3 回であるという発見に基づいています。

研究終了

18か月後、患者は次のことを経験します。

• 体重測定
• 出血、治療、有害事象の日記レビュー
• Utility-EQ5DによるQOL評価
• HJHSによる合同査定
• フェーズ 1 と同様に、パラメータのために血液が採取されます。

その後、患者は研究を終了します。

有害事象

臨床レビューは、研究のフェーズ3で臨床的に重要な出血が発生するたびに行われます。 参加者が研究のフェーズ 3 で 4 回以上の出血を経験した場合、これは有害事象として分類され、参加者は研究から除外されます。 5 人を超える参加者が 3% への用量漸増後 4 か月間に 1 回以上の自発的な臨床的に重要な出血を起こした場合、研究は IDMC によって審査され、確認された場合、すべての参加者は標準治療に戻され、研究は終了します。 .

薬物動態分析と推奨用量

第 3 相中の予防のための薬物動態パラメーターと第 VIII 因子の投与量の計算は、Bjorkman 教授の監督の下、NonmemR ソフトウェアを使用して Uppsala University の Department of Pharmaceutical Biosciences で行われます。 第 VIII 因子レベル、第 VIII 因子注入の時間と用量、および患者の体重がウプサラに送られます。 その他の情報は送信されません。 推奨用量は、安全な電子メールで 7 日以内に治療センターに送信されます。 地元のセンターは、ウプサラと TCIworksR ソフトウェアが利用できるのと同じ情報を使用して、患者の薬物動態と推奨用量を計算します。 地方の推奨が異なる場合は、ウプサラの推奨用量が使用されます。

患者の薬物動態の測定方法

試験患者の薬物動態パラメータは、母集団モデルに基づくベイジアン手順によって推定されます。アミノグリコシド系抗生物質、ジゴキシン、または免疫調節薬の場合。 薬物動態パラメーターの推定値は、6 か月の結果から取得され、9、12、15、および 18 か月後に新しいデータが取得されたときに更新されます。 以下を調査する目的で、すべてのデータを収集した後、完全な集団薬物動態分析を実施します。

1. 個人間分散との関係における薬物動態の個人内（時差間）分散。
2. 薬物動態変数と患者の特徴（各研究の機会に決定される）、特にVWF：Agレベル、VWF：第VIII因子結合、VWFプロペプチド、血液型、炎症（CRP）、インヒビター力価および第VIII因子変異との関係。

分析

初め;一次および二次エンドポイントは、フェーズIとIIの間で比較されます。つまり、臨床的に重要な出血の数、総出血、凝固因子消費/ kg、生活の質、および関節の状態です。 これらの比較は、対応のある T 検定とノンパラメトリック検定を使用して実行されます。

2番;薬物動態計算方法のパフォーマンスが評価されます。予測された FVIII レベルが測定された FVIII レベルと比較され、PK パラメータの患者間および患者間の変動性が評価されます。

第三;出血率の決定要因は、多変量回帰を使用して負の二項モデルと関節出血および総出血を結果として使用して対処されます。 このアプローチを使用して、1% 未満の計算された毎週の時間、ベースラインの関節症、および身体活動の独立した効果が評価されます。

第4;患者の特徴 (年齢、体重、BMI、血液型、VWF レベル、第 VIII 因子変異、VWF:FVIII 結合、VWF 多型、第 VIII 因子阻害剤または炎症の現在または過去の病歴) と PK パラメーター (AUC および半減期) の関連付け多変量回帰手法を使用して評価されます。

最後に、治療の失敗に関連する患者の特徴 (例: 可能であれば、記述統計学および多変量ロジスティック回帰を使用して評価されます。

以下の場合、研究は肯定的な結果をもたらしたと見なされます。

1. 患者は、症例の少なくとも 80% で 12 か月間、個々の薬物動態から計算された第 VIII 因子の用量で治療されます。
2. 日常診療と比較した薬物動態投与群の臨床的に重要な出血の増加の中央値は、患者の 80% で 2 未満です。
3. 臨床医による投与期間と比較して、薬物動態学的投与期間における第 VIII 因子の平均使用量は統計的に有意に減少しています。