Эффективность и экономическая эффективность фармакокинетического дозирования при гемофилии А

Процедуры исследования

Набор и согласие Пациенты с тяжелой формой гемофилии А, которые принимают любую регулярную профилактическую схему с инфузиями фактора VIII не менее 3 раз в неделю и не имеют целевого сустава, будут иметь право на участие. Первоначальный подход будет сделан главным исследователем на следующей запланированной контрольной встрече с пациентом.

Фаза 1: Зачисление в исследование Участникам будет присвоен уникальный номер пациента при включении в исследование.

При зачислении на учебу записываются:

• Дата рождения
• Рост и вес
• Исходный фактор VIII на основе исторических данных из истории болезни пациента
• История ингибитора фактора VIII
• Информация о количестве и месте гемартрозов и кровоизлияний в мягкие ткани, а также об общем количестве фактора VIII, использованного за предшествующие 12 месяцев, будет записана, если она известна.
• Оценка качества жизни с помощью Utility-EQ5D
• Совместная оценка по шкале здоровья гемофилии (HJHS)

Сокращенное (3 образца) фармакокинетическое исследование будет проведено следующим образом:

Вымывания не будет. Обычная профилактическая инфузия пациенту будет сделана утром, а точное время (часы и минуты) и доза будут записаны. Поскольку даты вымывания нет, необходимо точно знать точное время и дозу предыдущих 2 профилактических доз (т.е. всего 3 инфузии).

Затем будут взяты образцы крови для измерения

1. Уровни фактора VIII
2. Уровень антигена фактора фон Виллебранда (VWF)
3. Пропептид фактора фон Виллебранда
4. Фактор фон Виллебранда: связывание фактора VIII
5. Экран коагуляции
6. Анализ ингибиторов с помощью модификации Неймегена анализа Bethesda и ELISA (только первый момент времени во второй половине дня)
7. CRP (только первый дневной момент времени)

Образцы для вышеуказанных тестов будут собраны во второй половине дня, на следующее утро и на следующий день после обеда. Пробы могут быть взяты в любое удобное время, но точное время (часы и минуты) должно быть зафиксировано. Уровни фактора VIII будут измерены. Вес пациента (кг), количество и точное время последних 3 вливаний фактора VIII, измеренные уровни фактора VIII и точное время взятия образцов будут сообщены в центр в Уппсале, а фармакокинетические параметры будут установлены с использованием байесовской процедуры на основе на популяционной модели.

Следующее будет установлено или записано из заметок, если оно уже известно

1. Группа крови
2. Мутация фактора VIII
3. ДНК-тестирование других генов, которые могут влиять на клиренс фактора VIII, например. липопротеиновый рецептор
4. Генетическая последовательность фактора VIII и фактора фон Виллебранда

Фаза 2: стандартное лечение в течение 6 месяцев.

Пациенты останутся на обычном профилактическом режиме, установленном их лечащим врачом, в течение 6 месяцев. Будет использоваться текущий продукт фактора VIII пациента, и продукт фактора VIII не должен меняться на протяжении всего исследования. Пациенты будут проинструктированы проводить все профилактические инфузии утром (определяется как до полудня).

Будут проведены следующие процедуры:

Пациенты ведут дневник:

a Все инфузии фактора VIII. Будет собрана информация о дозе фактора VIII, времени (часах и минутах) инфузии и причине инфузии (профилактика или лечение кровотечения).

б Кровотечения. Будет собрана информация о типе кровотечения (гемартроз или мягкие ткани), месте (определяется по конкретному суставу или положению), причине (атравматическая или травматическая с провоцирующим событием), симптомах или признаках отека, боли или потере функции и времени.

Каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно медсестра или врач свяжутся с вами по телефону, электронной почте или текстовым сообщением, чтобы подтвердить, что дневник заполняется.

Через 3 месяца врач осмотрит пациента и дневник и внесет соответствующие изменения в лечение. Пациенты будут иметь открытый доступ к контактам или посещению Центра гемофилии, как это имеет место в настоящее время. Клиницист внесет соответствующие изменения в лечение.

Фаза 3: Адаптированное к фармакокинетике лечение

В конце фазы 2, т.е. через 6 месяцев после начала исследования, пациент будет посещать центр гемофилии для:

• Обзор дневника кровотечения и лечения
• Оценка качества жизни (Utility-EQ5D)
• Совместная оценка (HJHS)
• Сокращенное (3 образца) фармакокинетическое исследование будет проведено следующим образом:

Как и прежде не будет никакого смыва. Обычная профилактическая инфузия пациенту будет сделана утром, а точное время и доза будут записаны. Также должны быть точно известны и зарегистрированы дата, точное время и доза предыдущих 2 профилактических доз (т.е. всего 3 инфузии).

Затем будут взяты образцы крови для измерения параметров, как на этапе 1.

Центр в Уппсале будет использовать фармакокинетические данные для расчета дозы фактора VIII (для инфузии через день), необходимой для постоянного поддержания прогнозируемого уровня фактора VIII ≥1,5 МЕ/дл, и информировать центр пациентов о дозе для назначения (это будет округлено до ближайшего полного флакона 250 МЕ).

Этот режим будет назначен на 12 месяцев, т.е. на 7-18 месяцы исследования. Будет использоваться текущий продукт фактора VIII пациента. Пациенты будут проинструктированы проводить все профилактические инфузии утром (определяется как до полудня).

Пациенты будут следовать тем же процедурам и вести дневник, что и на этапе 1.

Через 3, 6 и 9 месяцев (+/- 2 недели) от начала фазы индивидуального фармакокинетического лечения (т. е. в конце 9, 12 и 15 месяцев (+/- 2 недели) от начала исследования) врач проверит пациента и дневник и внести соответствующие изменения в лечение в соответствии с протоколом повышения дозы Фазы 3. Во время каждого из этих посещений у участников будет измеряться вес и уровень фактора VIII. Как и раньше, вымывания не будет. Обычная профилактическая инфузия пациенту будет сделана утром, а точное время и доза будут записаны. Дата, точное время и доза двух предыдущих профилактических доз также должны быть точно известны и записаны.

Образцы крови будут взяты во второй половине дня, на следующее утро и на следующий день после полудня, а параметры будут измерены, как и на этапе 1.

Центр Уппсалы рассчитает фармакокинетические параметры. На основании этих результатов будет пересмотрена доза, необходимая пациенту, и будет рекомендована наиболее подходящая доза для поддержания минимального уровня ≥ 1,5 МЕ/дл.

Повышение дозы Фаза 2

Если у участника возникнет более одного клинически значимого кровотечения за 4-месячный период во время фазы 2 (обычное назначение врача), лечение будет скорректировано врачом в соответствии с обычной практикой этого врача. Это может означать, что профилактическая доза не меняется.

Фаза 3

Если у участника возникнет более одного клинически значимого кровотечения в течение 4 месяцев во время фазы 3 (индивидуальное фармакокинетическое дозирование), произойдет повышение дозы. Участнику будет увеличена его профилактическая доза, чтобы поддерживать минимальный уровень фактора VIII выше 3 МЕ/дл, т.е. профилактическая доза будет удвоена. Если у участника будет более одного клинически значимого кровотечения в последующие 4 месяца, он будет исключен из исследования и вернется к обычному уходу.

Это означает, что на этапе 3 (1 год) исследования допускается не более 4 клинически значимых кровотечений на одного участника. Эта цифра основана на данных о том, что у 5% пациентов, получающих стандартную профилактику полной дозой, происходит более 3 кровотечений в год и что среднее число кровотечений в проспективных исследованиях профилактики у взрослых пациентов составляет от 0 до 3 в год.

Окончание исследования

Через 18 месяцев пациенты будут проходить:

• Измерение веса
• Дневниковый обзор кровотечений, лечения и нежелательных явлений
• Оценка качества жизни с помощью Utility-EQ5D
• Совместная оценка HJHS
• Кровь будет взята для параметров, как и в Фазе 1

После этого пациент выходит из исследования.

Неблагоприятные события

Клинический обзор будет проводиться после каждого клинически значимого кровотечения на 3-й фазе исследования. Если у участника возникнет более 4 кровотечений во время фазы 3 исследования, это будет классифицировано как нежелательное явление, и участник будет исключен из исследования. Если более 5 участников имеют более 1 спонтанного клинически значимого кровотечения в течение 4 месяцев после повышения дозы до 3%, исследование будет рассмотрено НКМД, и в случае подтверждения все участники будут возвращены к стандартному лечению, а исследование прекращено. .

Фармакокинетический анализ и рекомендации по дозировке

Расчет фармакокинетических параметров и дозы фактора VIII для профилактики во время фазы 3 будет выполняться на кафедре фармацевтических биологических наук Упсальского университета под руководством профессора Бьоркмана с использованием программного обеспечения NonmemR. Уровни фактора VIII, время и доза инфузий фактора VIII, а также вес пациентов будут отправлены в Уппсалу. Никакая другая информация не будет отправлена. Рекомендации по дозировке будут отправлены в лечебный центр по защищенной электронной почте в течение 7 дней. Местный центр будет использовать ту же информацию, что и Uppsala, и программное обеспечение TCIworksR для расчета фармакокинетики пациентов и рекомендаций по дозировке. Рекомендация Уппсалы по дозе будет использоваться, если местные рекомендации отличаются.

Метод измерения фармакокинетики пациента

Фармакокинетические параметры исследуемых пациентов будут оцениваться с помощью байесовской процедуры, основанной на популяционной модели, в соответствии с уже используемыми методами, т.е. для аминогликозидных антибиотиков, дигоксина или иммуномодулирующих препаратов. Оценки фармакокинетических параметров будут получены по результатам 6 месяцев, а затем будут обновлены при получении новых данных через 9, 12, 15 и 18 месяцев. После сбора всех данных будет проведен полный популяционный фармакокинетический анализ с целью изучения:

1. Внутрииндивидуальная (интердивидуальная) дисперсия фармакокинетики по отношению к межиндивидуальной вариабельности.
2. Взаимосвязь фармакокинетических переменных с характеристиками пациента (определяемыми в каждом случае исследования), в частности, уровнем фактора Виллебранда: Ag, связыванием фактора Виллебранда с фактором VIII, пропептидом фактора Виллебранда, группой крови, воспалением (CRP), титром ингибитора и мутацией фактора VIII.

Анализ

Первый; первичные и вторичные конечные точки будут сравниваться между фазами I и II, т. е. количество клинически значимых кровотечений, общее количество кровотечений, потребление фактора свертывания крови/кг, качество жизни и состояние суставов. Эти сравнения будут выполняться с использованием парных Т-тестов и непараметрических тестов.

Второй; будет оцениваться эффективность методов расчета фармакокинетики: прогнозируемые уровни FVIII будут сравниваться с измеренными уровнями FVIII, и будет оцениваться вариабельность фармакокинетических параметров как между пациентами, так и между пациентами.

В третьих; детерминанты частоты кровотечений будут рассматриваться с использованием многомерной регрессии с отрицательной биномиальной моделью и суставными кровотечениями, а также общими кровотечениями в качестве результата. Используя этот подход, будут оцениваться независимые эффекты рассчитанного еженедельного времени ниже 1%, исходной артропатии и физической активности.

Четвертый; связь характеристик пациента (возраст, вес, ИМТ, группа крови, уровень ФВ, мутация фактора VIII, связывание ФВ:ФVIII, полиморфизмы ФВ, текущая или прошлая история ингибитора фактора VIII или воспаления) и фармакокинетических параметров (AUC и период полураспада) будет оцениваться с использованием методов многомерной регрессии.

Наконец, характеристики пациента, связанные с неэффективностью лечения (например, ниже прогнозируемых уровней фактора VIII, более высокой активности, невоспроизводимых фармакокинетических результатов или отсутствия приверженности) будут оцениваться с использованием описательной статистики и многомерной логистической регрессии, если это возможно.

Исследование будет считаться положительным, если:

1. Пациентов лечат дозами фактора VIII, рассчитанными на основе индивидуальной фармакокинетики, в течение 12 месяцев не менее чем в 80% случаев.
2. Среднее увеличение клинически значимых кровотечений в группе фармакокинетических доз по сравнению с обычной практикой составляет менее 2 у 80% пациентов.
3. Наблюдается статистически значимое снижение среднего использования фактора VIII в период фармакокинетического дозирования по сравнению с периодом дозирования врачом.