Effektivitet og kostnadseffektivitet av farmakokinetisk dosering ved hemofili A

Studieprosedyrer

Rekruttering og samtykke Pasienter med alvorlig hemofili A som tar et vanlig profylaktisk regime med infusjoner av faktor VIII minst 3 ganger i uken og ikke har et målledd vil være kvalifisert. Den første tilnærmingen vil bli tatt av hovedetterforskeren ved pasientens neste planlagte gjennomgangsavtale.

Fase 1: Studieregistrering Deltakerne vil bli tildelt et unikt pasientnummer ved registrering i studien.

Følgende vil bli registrert ved studieopptak:

• Fødselsdato
• Høyde og vekt
• Baseline faktor VIII basert på historiske data fra pasientjournalen
• Anamnese med en faktor VIII-hemmer
• Informasjon om antall og sted for hemartroser og blødninger i bløtvev og total mengde faktor VIII brukt i de foregående 12 månedene vil bli registrert, hvis kjent
• Livskvalitetsvurdering av Utility-EQ5D
• Felles vurdering av Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

En forkortet (3 prøver) farmakokinetisk studie vil bli utført som følger:

Det blir ingen utvasking. Pasientens rutinemessige profylaktiske infusjon vil bli gitt om morgenen og nøyaktig tid (timer og minutter) og dose registreres. Siden det ikke er noen utvaskingsdato, må nøyaktig klokkeslett og dose for de to foregående profylaktiske dosene (dvs. 3 infusjoner totalt) være nøyaktig kjent.

Deretter vil det bli tatt blodprøver for å måle

1. Faktor VIII nivåer
2. Von Willebrand faktor (VWF) antigennivå
3. Von Willebrand faktor propeptid
4. Von Willebrand faktor: faktor VIII-binding
5. Koagulasjonsskjerm
6. Inhibitoranalyse ved Nijmegen-modifikasjon av Bethesda-analyse og ELISA (bare første ettermiddagstidspunkt)
7. CRP (bare første ettermiddagstidspunkt)

Prøver for testene ovenfor vil bli samlet inn den ettermiddagen, påfølgende morgen og påfølgende ettermiddag. Prøvene kan tas når som helst, men det nøyaktige tidspunktet (timer og minutter) må registreres. Faktor VIII-nivåer vil bli målt. Pasientens vekt (kg), mengde og eksakt tidspunkt for de siste 3 faktor VIII-infusjonene, målte faktor VIII-nivåer og eksakte tidspunkter for når prøvene ble tatt vil bli kommunisert til senteret i Uppsala og de farmakokinetiske parametrene fastsatt ved hjelp av en Bayesiansk prosedyre basert. på en befolkningsmodell.

Følgende vil bli etablert eller registrert fra notatene hvis det allerede er kjent

1. Blod gruppe
2. Faktor VIII mutasjon
3. DNA-testing av andre gener som kan påvirke faktor VIII-clearance, f.eks. lipoproteinreseptor
4. Faktor VIII og Von Willebrand faktor genetisk sekvens

Fase 2: Standardbehandling i 6 måneder

Pasientene vil forbli på sitt rutinemessige profylaktiske regime som bestemt av legen i en periode på 6 måneder. Pasientens nåværende faktor VIII-produkt vil bli brukt, og faktor VIII-produktet skal ikke endres gjennom hele studien. Pasienter vil bli instruert om å gi alle profylaktiske infusjoner om morgenen (definert som før middag).

Følgende prosedyrer vil bli utført:

Pasienter skal føre dagbok over:

a Alle faktor VIII-infusjoner. Det vil bli samlet inn informasjon om dosen av faktor VIII, infusjonstid (timer og minutter) og årsak til infusjon (profylakse eller behandling av en blødning).

b Blødningshendelser. Informasjon vil bli samlet inn om type blødning (hemartrose eller bløtvev), sted (identifisert ved spesifikke ledd eller posisjon), årsak (atraumatisk eller traumatisk med utløsende hendelse), symptomer eller tegn på hevelse, smerte eller tap av funksjon og tid.

Hver 2. uke de første 2 månedene og deretter månedlig vil en sykepleier eller lege ta kontakt på telefon, e-post eller tekstmelding for å bekrefte at dagboken fylles ut.

Etter 3 måneder vil en lege gjennomgå pasienten og dagboken og gjøre passende endringer i behandlingen. Pasienter vil ha åpen tilgang til å kontakte eller oppsøke hemofilisenteret, slik tilfellet er nå. Legen vil gjøre passende endringer i behandlingen.

Fase 3: Farmakokinetisk tilpasset behandling

Ved slutten av fase 2, dvs. 6 måneder etter starten av studien, vil pasienten oppsøke hemofilisenteret for:

• Gjennomgang av blødningsskjema dagbok og behandling
• QOL-vurdering (Utility-EQ5D)
• Felles vurdering (HJHS)
• En forkortet (3 prøver) farmakokinetisk studie vil bli utført som følger:

Som før blir det ingen utvasking. Pasientens rutinemessige profylaktiske infusjon vil bli gitt om morgenen og nøyaktig tid og dose registreres. Også dato, nøyaktig klokkeslett og dose for de to foregående profylaktiske dosene (dvs. 3 infusjoner totalt) må være nøyaktig kjent og registrert.

Blodprøver vil deretter bli samlet inn for å måle parametere som i fase 1

Senteret i Uppsala vil bruke de farmakokinetiske dataene til å beregne dosen av faktor VIII (som skal infunderes på andre dager) som kreves for å opprettholde en forventet faktor VIII ≥1,5 IE/dL til enhver tid, og informere pasientsenteret om dosen som skal foreskrives (dette rundes opp til nærmeste hele 250 IE hetteglass).

Dette regimet vil bli foreskrevet i 12 måneder, dvs. månedene 7-18 av studien. Pasientens nåværende faktor VIII-produkt vil bli brukt. Pasienter vil bli instruert om å gi alle profylaktiske infusjoner om morgenen (definert som før middag).

Pasientene vil følge de samme prosedyrene og føre dagbok som i fase 1.

Ved 3, 6 og 9 måneder (+/- 2 uker) etter oppstart av den farmakokinetisk tilpassede behandlingsfasen (dvs. på slutten av 9, 12 og 15 måneder (+/- 2 uker) fra starten av studien), vil en lege vurdere pasienten og dagboken og foreta passende endringer i behandlingen i henhold til fase 3-doseopptrappingsprotokollen. Ved hvert av disse besøkene vil deltakerne få målt vekt og faktor VIII-nivåer. Som før vil det ikke være noen utvasking. Pasientens rutinemessige profylaktiske infusjon vil bli gitt om morgenen og nøyaktig tid og dose registreres. Dato, nøyaktig klokkeslett og dose for de to foregående profylaktiske dosene må også være nøyaktig kjent og registrert.

Blodprøver vil bli tatt den ettermiddagen, påfølgende morgen og påfølgende ettermiddag og parametere målt som i fase 1.

Uppsalasenteret vil beregne de farmakokinetiske parameterne. Basert på disse resultatene vil dosen som kreves av pasienten bli vurdert og anbefale den mest passende dosen for å opprettholde et bunnnivå ≥ 1,5 IE/dL.

Doseeskalering Fase 2

Hvis en deltaker opplever mer enn én klinisk signifikant blødning i løpet av en 4-måneders periode i løpet av fase 2 (rutineforskrivning av klinikeren), vil behandlingen bli justert av klinikeren i henhold til den klinikerens rutinepraksis. Dette kan bety at den profylaktiske dosen ikke endres.

Fase 3

Hvis en deltaker opplever mer enn én klinisk signifikant blødning i løpet av en 4-måneders periode i løpet av fase 3 (farmakokinetisk tilpasset dosering), vil en doseøkning forekomme. Deltakeren vil få økt profylaksedose for å opprettholde et bunnnivå av faktor VIII over 3 IE/dL, dvs. den profylaktiske dosen vil dobles. Hvis deltakeren har mer enn én klinisk signifikant blødning i løpet av en påfølgende 4-månedersperiode, vil de trekkes fra studien og gå tilbake til rutinemessig behandling.

Dette betyr at ikke mer enn 4 klinisk signifikante blødninger, per deltaker, vil være tillatt i fase 3 (1 år) av studien. Dette tallet er basert på funnet at 5 % av pasientene på fulldose standardprofylakse har mer enn 3 blødninger per år og at median antall blødninger i prospektive profylaksestudier hos voksne pasienter er mellom 0 og 3 per år.

Studieslutt

Etter 18 måneder vil pasientene gjennomgå:

• Vektmåling
• Dagbokgjennomgang av blødninger, behandlinger og uønskede hendelser
• Livskvalitetsvurdering av Utility-EQ5D
• Felles vurdering ved HJHS
• Det vil bli tatt blod for parametere som i fase 1

Pasienten vil deretter forlate studien.

Uønskede hendelser

En klinisk gjennomgang vil bli holdt etter hver klinisk signifikant blødning i fase 3 av studien. Hvis en deltaker opplever mer enn 4 blødninger i løpet av fase 3 av studien, vil dette bli klassifisert som en uønsket hendelse og deltakeren trekkes fra studien. Hvis mer enn 5 deltakere har mer enn 1 spontan klinisk signifikant blødning i løpet av en 4-måneders periode etter doseeskaleringen til 3 %, vil studien bli gjennomgått av IDMC og hvis bekreftet vil alle deltakerne bli returnert til standardbehandling og studien avsluttet .

Farmakokinetisk analyse og doseanbefaling

Beregning av farmakokinetiske parametere og dose av faktor VIII for profylaktisk behandling i fase 3 vil bli utført ved Institutt for farmasøytisk biovitenskap, Uppsala universitet, under veiledning av professor Bjorkman ved bruk av NonmemR programvare. Faktor VIII-nivåer, tid og dose av faktor VIII-infusjoner og pasientenes vekt vil bli sendt til Uppsala. Ingen annen informasjon vil bli sendt. Doseanbefalingen vil bli sendt til behandlingssenteret på sikker e-post innen 7 dager. Det lokale senteret vil bruke den samme informasjonen som er tilgjengelig for Uppsala og TCIworksR-programvaren for å beregne pasientenes farmakokinetikk og doseanbefalinger. Doseanbefalingen fra Uppsala vil bli brukt hvis den lokale anbefalingen er annerledes.

Metode for måling av pasientfarmakokinetikk

Studiepasientenes farmakokinetiske parametere vil bli estimert ved en Bayesiansk prosedyre basert på en populasjonsmodell, i henhold til metoder som allerede er i bruk f.eks. for aminoglykosidantibiotika, digoksin eller immunmodulerende legemidler. Farmakokinetiske parameterestimater vil bli hentet fra 6 måneders resultatene og deretter oppdateres når nye data er innhentet etter 9, 12, 15 og 18 måneder. En fullstendig populasjonsfarmakokinetisk analyse vil bli utført etter innsamling av alle data med sikte på å undersøke:

1. Intra-individuell (inter-anledning) varians i farmakokinetikk i forhold til inter-individuell varians.
2. Forholdet mellom farmakokinetiske variabler og pasientkarakteristikker (som bestemt ved hver studieanledning), spesielt VWF:Ag-nivå, VWF:faktor VIII-binding, VWF-propeptid, blodgruppe, inflammasjon (CRP), inhibitortiter og faktor VIII-mutasjon.

Analyse

Først; de primære og sekundære endepunktene vil sammenlignes mellom fase I og II, dvs. antall klinisk signifikante blødninger, totale blødninger, koagulasjonsfaktorforbruk/kg, livskvalitet og leddstatus. Disse sammenligningene vil bli utført ved å bruke sammenkoblede T-tester og ikke-parametriske tester.

Sekund; ytelsen til farmakokinetiske beregningsmetoder vil bli vurdert: anslåtte FVIII-nivåer vil bli sammenlignet med målte FVIII-nivåer, og inter- så vel som interpasientvariasjoner av PK-parametere vil bli vurdert.

Tredje; determinantene for blødningshastighet vil bli adressert ved bruk av multivariat regresjon med en negativ binomial modell og leddblødninger samt totale blødninger som utfall. Ved å bruke denne tilnærmingen vil de uavhengige effektene av beregnet ukentlig tid under 1 %, baseline artropati og fysisk aktivitet bli vurdert.

Fjerde; assosiasjonen av pasientkarakteristikker (alder, vekt, BMI, blodgruppe, VWF-nivå, faktor VIII-mutasjon, VWF:FVIII-binding, VWF-polymorfismer, nåværende eller tidligere historie med faktor VIII-hemmer eller inflammasjon) og PK-parametere (AUC og halveringstid) vil bli vurdert ved bruk av multivariate regresjonsteknikker.

Til slutt kan pasientkarakteristikker assosiert med behandlingssvikt (f.eks. lavere enn antatt faktor VIII-nivåer, høyere aktivitet, ikke-reproduserbare farmakokinetiske resultater eller manglende etterlevelse) vil bli vurdert ved bruk av beskrivende statistikk og multivariat logistisk regresjon hvis mulig.

Studien vil anses å ha et positivt resultat hvis:

1. Pasienter behandles med faktor VIII-doser beregnet ut fra individuell farmakokinetikk i 12 måneder i minst 80 % av tilfellene.
2. Median økning i klinisk signifikante blødninger i den farmakokinetisk doserte armen sammenlignet med rutinepraksis er mindre enn 2 av 80 % av pasientene
3. Det er en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig faktor VIII-bruk i den farmakokinetiske doseringsperioden sammenlignet med den klinikerdoserte perioden.