Skuteczność i opłacalność dawkowania farmakokinetycznego w hemofilii A

Procedury studiów

Rekrutacja i zgoda Pacjenci z ciężką postacią hemofilii A, którzy przyjmują jakikolwiek regularny schemat profilaktyczny obejmujący wlewy czynnika VIII co najmniej 3 razy w tygodniu i nie mają stawu docelowego, będą kwalifikowani. Wstępne podejście zostanie przeprowadzone przez głównego badacza podczas następnej zaplanowanej wizyty kontrolnej pacjenta.

Faza 1: Rejestracja do badania Po włączeniu do badania uczestnikom zostanie nadany niepowtarzalny numer pacjenta.

Podczas rejestracji na studia zostaną odnotowane następujące informacje:

• Data urodzenia
• Wzrost i waga
• Wyjściowy czynnik VIII na podstawie danych historycznych z dokumentacji pacjenta
• Historia inhibitora czynnika VIII
• Informacje na temat liczby i miejsca wylewów do stawów i krwawień do tkanek miękkich oraz całkowita ilość czynnika VIII zastosowanego w ciągu ostatnich 12 miesięcy zostaną zapisane, jeśli są znane
• Ocena jakości życia przez Utility-EQ5D
• Wspólna ocena przez Haemophilia Joint Health Score (HJHS)

Skrócone (3 próbki) badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone w następujący sposób:

Nie będzie zmywania. Rutynowa profilaktyczna infuzja pacjenta zostanie podana rano, a dokładny czas (godziny i minuty) oraz dawka zostaną odnotowane. Ponieważ data nie jest wymazana, należy dokładnie znać dokładny czas i dawkę poprzednich 2 dawek profilaktycznych (tj. łącznie 3 wlewy).

Następnie zostaną pobrane próbki krwi do pomiaru

1. poziomy czynnika VIII
2. Poziom antygenu czynnika von Willebranda (VWF).
3. Propeptyd czynnika von Willebranda
4. Czynnik von Willebranda: wiązanie czynnika VIII
5. Ekran koagulacji
6. Test inhibitora według modyfikacji Nijmegen testu Bethesda i testu ELISA (tylko punkt czasowy pierwszego popołudnia)
7. CRP (tylko punkt czasowy pierwszego popołudnia)

Próbki do powyższych badań zostaną pobrane tego popołudnia, następnego ranka i następnego popołudnia. Próbki można pobrać w dowolnym dogodnym czasie, ale należy odnotować dokładny czas (godziny i minuty). Zostaną zmierzone poziomy czynnika VIII. Masa ciała pacjenta (kg), ilość i dokładny czas ostatnich 3 wlewów czynnika VIII, zmierzone poziomy czynnika VIII i dokładny czas pobrania próbek zostaną przekazane do ośrodka w Uppsali, a parametry farmakokinetyczne zostaną ustalone przy użyciu procedury bayesowskiej opartej na na modelu populacyjnym.

Następujące informacje zostaną ustalone lub zapisane na podstawie notatek, jeśli są już znane

1. Grupa krwi
2. Mutacja czynnika VIII
3. Badanie DNA innych genów, które mogą wpływać na klirens czynnika VIII, np. receptor lipoproteinowy
4. Sekwencja genetyczna czynnika VIII i czynnika von Willebranda

Faza 2: Standardowe leczenie przez 6 miesięcy

Pacjenci pozostaną w rutynowym schemacie profilaktycznym określonym przez lekarza przez okres 6 miesięcy. Zastosowany zostanie obecny produkt czynnika VIII pacjenta, a produkt czynnika VIII nie powinien się zmieniać w trakcie badania. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby wszystkie infuzje profilaktyczne podawać rano (zdefiniowane jako przed południem).

Zostaną podjęte następujące procedury:

Pacjenci będą prowadzić dzienniczek z:

a Wszystkie infuzje czynnika VIII. Zostaną zebrane informacje na temat dawki czynnika VIII, czasu (godziny i minuty) infuzji oraz przyczyny infuzji (profilaktyka lub leczenie krwawienia).

b Krwawienia. Zostaną zebrane informacje na temat rodzaju krwawienia (wylew krwi do stawu lub tkanek miękkich), miejsca (określonego na podstawie określonego stawu lub pozycji), przyczyny (atraumatyczne lub traumatyczne ze zdarzeniem wyzwalającym), objawów podmiotowych lub podmiotowych obrzęku, bólu lub utraty funkcji i czasu.

Co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc, pielęgniarka lub lekarz będzie kontaktować się telefonicznie, mailowo lub smsowo, aby potwierdzić, że dzienniczek jest uzupełniany.

Po 3 miesiącach lekarz dokona przeglądu pacjenta i dziennika i wprowadzi odpowiednie zmiany w leczeniu. Pacjenci będą mieli otwarty dostęp do kontaktu lub wizyty w Centrum Hemofilii, tak jak ma to miejsce obecnie. Lekarz wprowadzi odpowiednie zmiany w leczeniu.

Faza 3: Leczenie dostosowane do farmakokinetyki

Pod koniec fazy 2, tj. 6 miesięcy po rozpoczęciu badania, pacjent trafi do ośrodka leczenia hemofilii na:

• Przegląd dzienniczka krwawienia i leczenia
• Ocena QOL (Utility-EQ5D)
• Wspólna ocena (HJHS)
• Skrócone (3 próbki) badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone w następujący sposób:

Tak jak poprzednio, nie będzie zmywania. Rutynowa profilaktyczna infuzja pacjenta zostanie podana rano, a dokładny czas i dawka zostaną zapisane. Również data, dokładny czas i dawka poprzednich 2 dawek profilaktycznych (tj. łącznie 3 wlewy) muszą być dokładnie znane i odnotowane.

Następnie zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia parametrów, tak jak w fazie 1

Ośrodek w Uppsali wykorzysta dane farmakokinetyczne do obliczenia dawki czynnika VIII (do podawania co drugi dzień) wymaganej do utrzymania przez cały czas przewidywanego poziomu czynnika VIII ≥1,5 j.m./dl i poinformuje ośrodek dla pacjentów o dawce do przepisania (zostanie to zaokrąglone w górę do najbliższej pełnej fiolki zawierającej 250 j.m.).

Ten schemat będzie przepisywany przez 12 miesięcy, tj. 7-18 miesięcy badania. Zastosowany zostanie aktualny produkt czynnika VIII pacjenta. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby wszystkie infuzje profilaktyczne podawać rano (zdefiniowane jako przed południem).

Pacjenci będą postępować zgodnie z tymi samymi procedurami i będą prowadzić dzienniczek, jak w fazie 1.

Po 3, 6 i 9 miesiącach (+/- 2 tygodnie) od rozpoczęcia fazy leczenia dostosowanej do parametrów farmakokinetycznych (tj. pod koniec 9, 12 i 15 miesięcy (+/- 2 tygodnie) od rozpoczęcia badania) lekarz oceni pacjenta i dzienniczka oraz wprowadzić odpowiednie zmiany w leczeniu zgodnie z protokołem zwiększania dawki fazy 3. Podczas każdej z tych wizyt uczestnicy będą mieli mierzoną wagę i poziom czynnika VIII. Tak jak poprzednio, nie będzie wypłukiwania. Rutynowa profilaktyczna infuzja pacjenta zostanie podana rano, a dokładny czas i dawka zostaną zapisane. Data, dokładny czas i dawka poprzednich 2 dawek profilaktycznych również muszą być dokładnie znane i odnotowane.

Próbki krwi zostaną pobrane tego popołudnia, następnego ranka i następnego popołudnia, a parametry zostaną zmierzone jak w fazie 1.

Centrum w Uppsali obliczy parametry farmakokinetyczne. Na podstawie tych wyników zostanie przeanalizowana dawka wymagana przez pacjenta i zalecona zostanie najodpowiedniejsza dawka do utrzymania minimalnego poziomu ≥ 1,5 j.m./dl.

Zwiększanie dawki Faza 2

Jeśli u uczestnika wystąpi więcej niż jedno klinicznie istotne krwawienie w okresie 4 miesięcy podczas fazy 2 (rutynowe przepisywanie przez lekarza), leczenie zostanie dostosowane przez klinicystę zgodnie z jego rutynową praktyką. Może to oznaczać, że dawka profilaktyczna nie ulega zmianie.

Faza 3

Jeśli uczestnik doświadczy więcej niż jednego klinicznie istotnego krwawienia w okresie 4 miesięcy podczas fazy 3 (dostosowane dawkowanie farmakokinetyczne), nastąpi zwiększenie dawki. Uczestnikowi zostanie zwiększona dawka profilaktyczna, aby utrzymać minimalny poziom czynnika VIII powyżej 3 IU/dl, tj. dawka profilaktyczna zostanie podwojona. Jeśli u uczestnika wystąpi więcej niż jedno klinicznie istotne krwawienie w okresie kolejnych 4 miesięcy, zostanie on wycofany z badania i powróci do rutynowej opieki.

Oznacza to, że w fazie 3 (1 rok) badania dozwolone będą nie więcej niż 4 klinicznie istotne krwawienia na uczestnika. Ta liczba opiera się na stwierdzeniu, że u 5% pacjentów stosujących standardową profilaktykę pełną dawką występuje więcej niż 3 krwawienia rocznie, a mediana liczby krwawień w prospektywnych badaniach profilaktycznych u dorosłych pacjentów wynosi od 0 do 3 rocznie.

Koniec nauki

Po 18 miesiącach pacjenci będą poddani:

• Pomiar masy
• Przegląd dziennika krwawień, leczenia i zdarzeń niepożądanych
• Ocena jakości życia przez Utility-EQ5D
• Wspólna ocena HJHS
• Krew zostanie pobrana do parametrów jak w fazie 1

Następnie pacjent opuści badanie.

Zdarzenia niepożądane

Ocena kliniczna zostanie przeprowadzona po każdym klinicznie istotnym krwawieniu w fazie 3 badania. Jeśli podczas fazy 3 badania u uczestnika wystąpią więcej niż 4 krwawienia, zostanie to uznane za zdarzenie niepożądane i uczestnik zostanie wycofany z badania. Jeśli u więcej niż 5 uczestników wystąpi więcej niż 1 samoistne, istotne klinicznie krwawienie w okresie 4 miesięcy po zwiększeniu dawki do 3%, badanie zostanie zweryfikowane przez IDMC i jeśli zostanie potwierdzone, wszyscy uczestnicy zostaną przywróceni do standardowej opieki, a badanie zostanie zakończone .

Analiza farmakokinetyczna i zalecenie dawkowania

Obliczenia parametrów farmakokinetycznych i dawki czynnika VIII do profilaktyki podczas fazy 3 zostaną przeprowadzone na Wydziale Biotechnologii Farmaceutycznej Uniwersytetu w Uppsali pod nadzorem profesora Bjorkmana przy użyciu oprogramowania NonmemR. Poziomy czynnika VIII, czas i dawka infuzji czynnika VIII oraz waga pacjentów zostaną przesłane do Uppsali. Żadne inne informacje nie będą wysyłane. Zalecenie dotyczące dawki zostanie wysłane do ośrodka leczenia bezpieczną pocztą elektroniczną w ciągu 7 dni. Lokalne centrum wykorzysta te same informacje, którymi dysponuje Uppsala, oraz oprogramowanie TCIworksR do obliczenia farmakokinetyki pacjentów i zaleceń dotyczących dawkowania. Zalecenia dotyczące dawkowania dla Uppsali zostaną zastosowane, jeśli lokalne zalecenia będą inne.

Metoda pomiaru farmakokinetyki pacjenta

Parametry farmakokinetyczne badanych pacjentów zostaną oszacowane metodą bayesowską w oparciu o model populacyjny, zgodnie z metodami już stosowanymi m.in. antybiotyków aminoglikozydowych, digoksyny lub leków immunomodulujących. Oszacowane parametry farmakokinetyczne zostaną uzyskane na podstawie wyników po 6 miesiącach, a następnie zostaną zaktualizowane po uzyskaniu nowych danych po 9, 12, 15 i 18 miesiącach. Pełna analiza farmakokinetyki populacyjnej zostanie przeprowadzona po zebraniu wszystkich danych w celu zbadania:

1. Wewnątrzosobnicza (międzyokresowa) wariancja farmakokinetyki w stosunku do wariancji międzyosobniczej.
2. Związek zmiennych farmakokinetycznych z charakterystyką pacjenta (określaną przy każdej okazji badania), w szczególności poziom VWF:Ag, wiązanie VWF:czynnik VIII, propeptyd VWF, grupa krwi, stan zapalny (CRP), miano inhibitora i mutacja czynnika VIII.

Analiza

Pierwszy; pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostaną porównane między fazą I i II, tj. liczba klinicznie istotnych krwawień, całkowita liczba krwawień, zużycie czynnika krzepnięcia/kg, jakość życia i stan stawów. Porównania te zostaną przeprowadzone przy użyciu sparowanych testów t i testów nieparametrycznych.

Drugi; oceniona zostanie wydajność metod obliczeń farmakokinetycznych: przewidywane poziomy FVIII zostaną porównane ze zmierzonymi poziomami FVIII oraz oceniona zostanie zmienność parametrów farmakokinetycznych między- i między pacjentami.

Trzeci; determinanty częstości krwawień zostaną omówione przy użyciu regresji wielowymiarowej z ujemnym modelem dwumianowym i wynikiem krwawień do stawów oraz krwawień całkowitych. Stosując to podejście, zostaną ocenione niezależne efekty obliczonego czasu tygodniowego poniżej 1%, wyjściowej artropatii i aktywności fizycznej.

Czwarty; powiązanie cech pacjenta (wiek, waga, BMI, grupa krwi, poziom VWF, mutacja czynnika VIII, wiązanie VWF:FVIII, polimorfizmy VWF, obecna lub przebyta historia inhibitora czynnika VIII lub stanu zapalnego) i parametrów PK (AUC i okres półtrwania) zostaną ocenione przy użyciu technik regresji wielowymiarowej.

Wreszcie, cechy pacjenta związane z niepowodzeniem leczenia (np. niższe niż przewidywane poziomy czynnika VIII, wyższa aktywność, nieodtwarzalne wyniki farmakokinetyczne lub brak przestrzegania zaleceń) zostaną ocenione przy użyciu statystyk opisowych i, jeśli to możliwe, wieloczynnikowej regresji logistycznej.

Wynik badania zostanie uznany za pozytywny, jeśli:

1. Pacjenci są leczeni dawkami czynnika VIII obliczonymi na podstawie indywidualnej farmakokinetyki przez 12 miesięcy w co najmniej 80% przypadków.
2. Mediana wzrostu częstości klinicznie istotnych krwawień w ramieniu otrzymującym dawkę farmakokinetyczną w porównaniu z rutynową praktyką wynosi mniej niż 2 u 80% pacjentów
3. Występuje statystycznie istotne zmniejszenie średniego zużycia czynnika VIII w okresie dawkowania farmakokinetycznego w porównaniu z okresem dawkowania klinicysty.