- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02697370
Wirksamkeit und Kosteneffizienz der pharmakokinetischen Dosierung bei Hämophilie A
Wirksamkeit und Kosteneffizienz der Standarddosierung im Vergleich zur pharmakokinetischen Dosierung während der Faktor-VIII-Prophylaxe bei erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A
Patienten mit schwerer Hämophilie A benötigen prophylaktischen Faktor VIII, um das Risiko von Gelenk- und Weichteilblutungen zu verringern und Gelenkschäden zu verhindern oder zu verringern. Es ist üblich, ausreichend Faktor VIII zu verabreichen, um den Talspiegel über 1 % des Normalwerts zu halten, und dies wurde in retrospektiven Studien bestätigt.
Die Menge an Faktor VIII, die erforderlich ist, um diesen Talspiegel aufrechtzuerhalten, variiert deutlich zwischen den Patienten, da ihre Faktor-VIII-Halbwertszeiten unterschiedlich sind. Diese Studie wird die Rolle der regelmäßigen Überwachung der Pharmakokinetik (PK) und des dosisangepassten Faktors VIII bewerten, um festzustellen, ob dies eine kostengünstigere Art der Behandlung ist und ob sie in der klinischen Routinepraxis durchführbar ist. Die Patienten werden 6 Monate lang mit ihrem Standard-Faktor-VIII-Schema behandelt und nachuntersucht, um ihre Blutungshäufigkeit festzustellen. Sie erhalten dann einen pharmakokinetisch angepassten Faktor VIII, um ein Jahr lang einen Talspiegel von über 1,5 % und ihre Blutungsrate im Vergleich zur Standardbehandlung aufrechtzuerhalten. Wenn sie vermehrte Durchbruchblutungen haben, wird ihr Faktor VIII erhöht, um einen Talspiegel von 3 % aufrechtzuerhalten.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studienablauf
Rekrutierung und Zustimmung Patienten mit schwerer Hämophilie A, die eine regelmäßige prophylaktische Behandlung mit Faktor-VIII-Infusionen mindestens dreimal pro Woche erhalten und kein Zielgelenk haben, sind geeignet. Der erste Ansatz wird vom Hauptprüfarzt beim nächsten geplanten Überprüfungstermin des Patienten vorgenommen.
Phase 1: Einschreibung in die Studie Den Teilnehmern wird bei der Einschreibung in die Studie eine eindeutige Patientennummer zugewiesen.
Bei der Studienimmatrikulation werden erfasst:
- Geburtsdatum
- Größe und Gewicht
- Baseline-Faktor VIII basierend auf historischen Daten aus der Patientenakte
- Vorgeschichte eines Faktor-VIII-Hemmers
- Falls bekannt, werden Informationen über die Anzahl und den Ort der Hämarthrosen und Weichteilblutungen sowie die Gesamtmenge an Faktor VIII, die in den vorangegangenen 12 Monaten verwendet wurde, aufgezeichnet
- Bewertung der Lebensqualität durch Utility-EQ5D
- Gemeinsame Bewertung durch Haemophilia Joint Health Score (HJHS)
Eine abgekürzte (3 Stichproben) pharmakokinetische Studie wird wie folgt durchgeführt:
Es wird kein Auswaschen geben. Die routinemäßige prophylaktische Infusion des Patienten wird morgens verabreicht, und die genaue Uhrzeit (Stunden und Minuten) sowie die Dosis werden aufgezeichnet. Da es keine Auswaschung gibt, müssen Datum, genaue Uhrzeit und Dosis der letzten 2 prophylaktischen Dosen (d. h. insgesamt 3 Infusionen) genau bekannt sein.
Anschließend werden Blutproben zur Messung entnommen
- Faktor-VIII-Spiegel
- Von-Willebrand-Faktor (VWF)-Antigenspiegel
- Von-Willebrand-Faktor-Propeptid
- Von-Willebrand-Faktor: Faktor-VIII-Bindung
- Gerinnungsbildschirm
- Inhibitorassay durch Nijmegen-Modifikation des Bethesda-Assays & ELISA (nur erster Nachmittagszeitpunkt)
- CRP (nur erster Nachmittagszeitpunkt)
Proben für die oben genannten Tests werden an diesem Nachmittag, am folgenden Morgen und am folgenden Nachmittag gesammelt. Die Proben können zu jedem geeigneten Zeitpunkt entnommen werden, aber die genaue Zeit (Stunden und Minuten) muss aufgezeichnet werden. Die Faktor-VIII-Spiegel werden gemessen. Das Gewicht (kg), die Menge und der genaue Zeitpunkt der letzten 3 Faktor-VIII-Infusionen des Patienten, die gemessenen Faktor-VIII-Spiegel und die genauen Zeitpunkte der Probenentnahme werden dem Zentrum in Uppsala mitgeteilt und die pharmakokinetischen Parameter basierend auf einem Bayes'schen Verfahren ermittelt auf einem Bevölkerungsmodell.
Folgendes wird aus den Notizen ermittelt oder aufgezeichnet, sofern bereits bekannt
- Blutgruppe
- Faktor-VIII-Mutation
- DNA-Tests anderer Gene, die die Faktor-VIII-Clearance beeinflussen können, z. Lipoproteinrezeptor
- Genetische Sequenz des Faktors VIII und des Von-Willebrand-Faktors
Phase 2: Standardbehandlung für 6 Monate
Die Patienten bleiben für einen Zeitraum von 6 Monaten bei ihrem routinemäßigen prophylaktischen Schema, das von ihrem Arzt festgelegt wurde. Das aktuelle Faktor-VIII-Produkt des Patienten wird verwendet und das Faktor-VIII-Produkt sollte sich während der gesamten Studie nicht ändern. Die Patienten werden angewiesen, alle prophylaktischen Infusionen morgens (definiert als vor Mittag) zu verabreichen.
Folgende Verfahren werden durchgeführt:
Die Patienten führen ein Tagebuch über:
a Alle Faktor-VIII-Infusionen. Es werden Informationen über die Faktor-VIII-Dosis, die Infusionsdauer (Stunden und Minuten) und den Infusionsgrund (Prophylaxe oder Behandlung einer Blutung) erhoben.
b Blutungsereignisse. Es werden Informationen über die Art der Blutung (Hämarthrose oder Weichteilgewebe), Ort (identifiziert durch ein bestimmtes Gelenk oder Position), Ursache (atraumatisch oder traumatisch mit auslösendem Ereignis), Symptome oder Anzeichen von Schwellung, Schmerzen oder Funktionsverlust und Zeit gesammelt.
In den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich meldet sich eine Krankenschwester oder ein Arzt per Telefon, E-Mail oder SMS, um zu bestätigen, dass das Tagebuch ausgefüllt wird.
Nach 3 Monaten wird ein Arzt den Patienten und das Tagebuch überprüfen und entsprechende Änderungen an der Behandlung vornehmen. Die Patienten haben freien Zugang, um das Hämophiliezentrum zu kontaktieren oder zu besuchen, wie dies derzeit der Fall ist. Der Kliniker wird entsprechende Änderungen an der Behandlung vornehmen.
Phase 3: Pharmakokinetisch maßgeschneiderte Behandlung
Am Ende der Phase 2, d. h. 6 Monate nach Beginn der Studie, wird der Patient das Hämophiliezentrum besuchen für:
- Überprüfung des Blutungsdiagramm-Tagebuchs und der Behandlung
- QOL-Beurteilung (Utility-EQ5D)
- Gemeinsame Bewertung (HJHS)
- Eine abgekürzte (3 Stichproben) pharmakokinetische Studie wird wie folgt durchgeführt:
Wie zuvor wird es kein Auswaschen geben. Die routinemäßige prophylaktische Infusion des Patienten wird morgens verabreicht, und die genaue Zeit und Dosis werden aufgezeichnet. Auch das Datum, die genaue Uhrzeit und die Dosis der letzten 2 prophylaktischen Dosen (d. h. insgesamt 3 Infusionen) müssen genau bekannt und aufgezeichnet sein.
Anschließend werden Blutproben entnommen, um die Parameter wie in Phase 1 zu messen
Das Zentrum in Uppsala verwendet die pharmakokinetischen Daten zur Berechnung der Faktor-VIII-Dosis (die an jedem zweiten Tag zu infundieren ist), die erforderlich ist, um jederzeit einen vorhergesagten Faktor-VIII-Wert von ≥ 1,5 IE/dl aufrechtzuerhalten, und informiert das Zentrum des Patienten über die zu verschreibende Dosis (Dies wird auf die nächste volle 250-IE-Durchstechflasche aufgerundet).
Dieses Regime wird für 12 Monate verschrieben, d. h. Monate 7–18 der Studie. Es wird das aktuelle Faktor-VIII-Produkt des Patienten verwendet. Die Patienten werden angewiesen, alle prophylaktischen Infusionen morgens (definiert als vor Mittag) zu verabreichen.
Die Patienten folgen den gleichen Verfahren und führen ein Tagebuch wie in Phase 1.
3, 6 und 9 Monate (+/- 2 Wochen) nach Beginn der pharmakokinetisch angepassten Behandlungsphase (d. h. am Ende von 9, 12 und 15 Monaten (+/- 2 Wochen) nach Beginn der Studie) wird ein Arzt eine Überprüfung durchführen des Patienten und des Tagebuchs und nehmen Sie geeignete Änderungen an der Behandlung gemäß dem Phase-3-Dosiseskalationsprotokoll vor. Bei jedem dieser Besuche werden bei den Teilnehmern ihr Gewicht und ihre Faktor-VIII-Spiegel gemessen. Wie zuvor gibt es kein Auswaschen. Die routinemäßige prophylaktische Infusion des Patienten wird morgens verabreicht, und die genaue Zeit und Dosis werden aufgezeichnet. Das Datum, die genaue Uhrzeit und die Dosis der letzten 2 prophylaktischen Dosen müssen ebenfalls genau bekannt und aufgezeichnet sein.
An diesem Nachmittag, am folgenden Morgen und am folgenden Nachmittag werden Blutproben entnommen und Parameter wie in Phase 1 gemessen.
Das Zentrum in Uppsala berechnet die pharmakokinetischen Parameter. Basierend auf diesen Ergebnissen wird die vom Patienten benötigte Dosis überprüft und die am besten geeignete Dosis empfohlen, um einen Talspiegel von ≥ 1,5 IE/dl aufrechtzuerhalten.
Dosiseskalationsphase 2
Wenn bei einem Teilnehmer in Phase 2 (Routineverschreibung durch den Arzt) innerhalb von 4 Monaten mehr als eine klinisch signifikante Blutung auftritt, wird die Behandlung vom Arzt entsprechend der Routinepraxis dieses Arztes angepasst. Dies könnte bedeuten, dass sich die prophylaktische Dosis nicht ändert.
Phase 3
Wenn bei einem Teilnehmer in Phase 3 (pharmakokinetisch angepasste Dosierung) innerhalb von 4 Monaten mehr als eine klinisch signifikante Blutung auftritt, erfolgt eine Dosiseskalation. Die prophylaktische Dosis des Teilnehmers wird erhöht, um einen Faktor-VIII-Talspiegel von über 3 IE/dL aufrechtzuerhalten, d. h. die prophylaktische Dosis wird verdoppelt. Wenn der Teilnehmer innerhalb von 4 Monaten mehr als eine klinisch signifikante Blutung hat, wird er aus der Studie genommen und zur Routineversorgung zurückgebracht.
Dies bedeutet, dass in Phase 3 (1 Jahr) der Studie nicht mehr als 4 klinisch signifikante Blutungen pro Teilnehmer erlaubt sind. Diese Zahl basiert auf der Erkenntnis, dass 5 % der Patienten unter Volldosis-Standardprophylaxe mehr als 3 Blutungen pro Jahr haben und dass die mediane Anzahl von Blutungen in prospektiven Prophylaxestudien bei erwachsenen Patienten zwischen 0 und 3 pro Jahr liegt.
Studienende
Nach 18 Monaten werden die Patienten:
- Gewichtsmessung
- Tagebuchauswertung von Blutungen, Behandlungen und unerwünschten Ereignissen
- Bewertung der Lebensqualität durch Utility-EQ5D
- Gemeinsame Bewertung durch HJHS
- Für die Parameter wird wie in Phase 1 Blut abgenommen
Der Patient verlässt dann die Studie.
Nebenwirkungen
Nach jeder klinisch signifikanten Blutung in Phase 3 der Studie wird eine klinische Überprüfung durchgeführt. Wenn bei einem Teilnehmer während Phase 3 der Studie mehr als 4 Blutungen auftreten, wird dies als unerwünschtes Ereignis eingestuft und der Teilnehmer wird aus der Studie genommen. Wenn mehr als 5 Teilnehmer innerhalb von 4 Monaten nach der Dosiseskalation auf 3 % mehr als 1 spontane klinisch signifikante Blutung haben, wird die Studie vom IDMC überprüft, und wenn dies bestätigt wird, werden alle Teilnehmer wieder auf die Standardversorgung zurückgesetzt und die Studie beendet .
Pharmakokinetische Analyse und Dosisempfehlung
Die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter und der Dosis von Faktor VIII zur Prophylaxe während Phase 3 wird am Department of Pharmaceutical Biosciences der Universität Uppsala unter der Aufsicht von Professor Bjorkman unter Verwendung der NonmemR-Software durchgeführt. Die Faktor-VIII-Spiegel, Zeit und Dosis der Faktor-VIII-Infusionen und das Gewicht der Patienten werden nach Uppsala geschickt. Es werden keine weiteren Informationen gesendet. Die Dosisempfehlung wird innerhalb von 7 Tagen per sicherer E-Mail an das behandelnde Zentrum gesendet. Das örtliche Zentrum wird dieselben Informationen verwenden, die Uppsala und der TCIworksR-Software zur Verfügung stehen, um die Pharmakokinetik und Dosisempfehlungen der Patienten zu berechnen. Die Dosisempfehlung von Uppsala wird verwendet, wenn die lokale Empfehlung davon abweicht.
Methode zur Messung der Pharmakokinetik des Patienten
Die pharmakokinetischen Parameter der Studienpatienten werden durch ein Bayes'sches Verfahren basierend auf einem Populationsmodell gemäß bereits verwendeten Methoden, z. für Aminoglykosid-Antibiotika, Digoxin oder immunmodulierende Medikamente. Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter werden aus den 6-Monats-Ergebnissen erhalten und dann aktualisiert, wenn nach 9, 12, 15 und 18 Monaten neue Daten vorliegen. Nach der Erfassung aller Daten wird eine vollständige populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt, um Folgendes zu untersuchen:
- Intraindividuelle (interindividuelle) Varianz der Pharmakokinetik im Verhältnis zur interindividuellen Varianz.
- Das Verhältnis von pharmakokinetischen Variablen zu Patientenmerkmalen (wie bei jedem Studienanlass bestimmt), insbesondere VWF:Ag-Spiegel, VWF:Faktor-VIII-Bindung, VWF-Propeptid, Blutgruppe, Entzündung (CRP), Inhibitortiter und Faktor-VIII-Mutation.
Analyse
Erste; Die primären und sekundären Endpunkte werden zwischen Phase I und II verglichen, d. h. Anzahl klinisch signifikanter Blutungen, Gesamtblutungen, Gerinnungsfaktorverbrauch/kg, Lebensqualität und Gelenkstatus. Diese Vergleiche werden unter Verwendung von gepaarten T-Tests und nicht parametrischen Tests durchgeführt.
Zweite; Die Leistung pharmakokinetischer Berechnungsmethoden wird bewertet: vorhergesagte FVIII-Spiegel werden mit gemessenen FVIII-Spiegeln verglichen, und die Variabilität der PK-Parameter zwischen und zwischen den Patienten wird bewertet.
Dritter; Die Determinanten der Blutungsrate werden mittels multivariater Regression mit einem negativen Binomialmodell und gemeinsamen Blutungen sowie Gesamtblutungen als Ergebnis adressiert. Unter Verwendung dieses Ansatzes werden die unabhängigen Wirkungen der berechneten wöchentlichen Zeit unter 1 %, der Ausgangsarthropathie und der körperlichen Aktivität bewertet.
Vierte; die Assoziation von Patientenmerkmalen (Alter, Gewicht, BMI, Blutgruppe, VWF-Spiegel, Faktor-VIII-Mutation, VWF:FVIII-Bindung, VWF-Polymorphismen, aktuelle oder frühere Vorgeschichte von Faktor-VIII-Inhibitoren oder Entzündungen) und PK-Parametern (AUC und Halbwertszeit) wird mit multivariaten Regressionsverfahren bewertet.
Schließlich können Patientenmerkmale im Zusammenhang mit einem Therapieversagen (z. niedriger als vorhergesagte Faktor-VIII-Spiegel, höhere Aktivität, nicht reproduzierbare pharmakokinetische Ergebnisse oder fehlende Adhärenz) werden nach Möglichkeit anhand deskriptiver Statistiken und multivariater logistischer Regression bewertet.
Die Studie gilt als positiv abgeschlossen, wenn:
- In mindestens 80 % der Fälle werden die Patienten 12 Monate lang mit Faktor-VIII-Dosen behandelt, die anhand der individuellen Pharmakokinetik berechnet werden.
- Die mediane Zunahme klinisch signifikanter Blutungen im pharmakokinetisch dosierten Arm im Vergleich zur Routinepraxis beträgt weniger als 2 von 80 % der Patienten
- Es gibt eine statistisch signifikante Verringerung der durchschnittlichen Faktor-VIII-Verwendung im pharmakokinetischen Dosierungszeitraum im Vergleich zum klinischen Dosierungszeitraum.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Basingstoke, Vereinigtes Königreich, RG24 9NA
- Basingstoke & North Hampshire Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Schwere Hämophilie A (Ausgangswert Faktor VIII < 1 IE/dl)
- Alter 18 Jahre und älter
- Patienten, die eine regelmäßige prophylaktische Therapie einnehmen (definiert als regelmäßige Faktor-VIII-Infusionen, mindestens dreimal wöchentlich, mit dem Ziel, Hämarthrosen und andere klinisch signifikante Blutungen zu minimieren).
- Inhibitoren mit niedrigem Titer, Inhibitoren in der Vorgeschichte, abnorme Leberfunktion, Medikamente, die die Hämostase beeinträchtigen, und niedrige CD4-Werte sind erlaubt.
Ausschlusskriterien:
- Vorhandensein eines Zielgelenks bei der Prophylaxe (definiert als 3 Blutungen in ein Gelenk während eines Zeitraums von 6 Monaten im letzten Jahr).
- Das Auftreten von mehr als 3 Hämarthrosen im letzten Jahr, für deren Abheilung mehr als 2 Infusionen erforderlich waren
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Sonstiges: Pharmakokinetisch basierte Faktor-VIII-Dosierung
Die routinemäßige prophylaktische Faktor-VIII-Konzentrat-Infusion des Patienten wird morgens verabreicht, und die genaue Uhrzeit (Stunden und Minuten) sowie die Dosis werden aufgezeichnet.
Es gibt kein Auswaschen, daher müssen Datum, Uhrzeit und Dosis der letzten 2 prophylaktischen Dosen genau bekannt sein.
Die Proben werden an diesem Nachmittag, am folgenden Morgen und am folgenden Nachmittag gesammelt.
Proben können zu jeder beliebigen Zeit genommen werden, aber die genaue Zeit muss aufgezeichnet werden.
Die Faktor-VIII-Spiegel werden gemessen und diese pharmakokinetischen Daten werden verwendet, um die Faktor-VIII-Dosis (die an jedem zweiten Tag zu infundieren ist) zu berechnen, die erforderlich ist, um jederzeit einen vorhergesagten Faktor-VIII-Wert von ≥ 1,5 I.E./dl aufrechtzuerhalten (dies wird aufgerundet auf die nächste volle 250-IE-Durchstechflasche)
|
Auf der Pharmakokinetik basierende Dosierung der Faktor-VIII-Prophylaxebehandlung im Vergleich zu prophylaktischen Standardregimen basierend auf dem Gewicht. Die Prophylaxe wird gemäß der routinemäßigen klinischen Praxis verschrieben, wobei die Prophylaxe an jedem zweiten Tag verordnet wird, um den vorhergesagten Ziel-Talwert von ≥ 1,5 IE/dL aufrechtzuerhalten, basierend auf spärlichen Blutentnahmen und der Bayes'schen Pharmakokinetik Einschätzung
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Die Anzahl klinisch signifikanter Blutungen bei Patienten, die eine Routineprophylaxe erhalten, im Vergleich zu einer gemäß der individuellen Pharmakokinetik dosierten Prophylaxe
Zeitfenster: 18 Monate
|
Auf die Dosierung von Faktor VIII abgestimmte Behandlung basierend auf Pharmakokinetik
|
18 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
---|---|
Vergleichen Sie die Verwendung von Faktor VIII zwischen den beiden Regimen
Zeitfenster: 18 Monate
|
18 Monate
|
Vergleichen Sie die Gesamtzahl aller Hämarthrosen zwischen den beiden Regimen
Zeitfenster: 18 Monate
|
18 Monate
|
Vergleichen Sie die Gesamtzahl aller Weichteilblutungen zwischen den beiden Regimen
Zeitfenster: 18 Monate
|
18 Monate
|
Vergleichen Sie die Lebensqualität (EQ5D) zwischen den beiden Regimen
Zeitfenster: 18 Monate
|
18 Monate
|
Vergleichen Sie den Gelenkstatus der Patienten zwischen den beiden Therapien anhand des HJHS-Scores.
Zeitfenster: 18 Monate
|
18 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Savita Rangarajan, FRCP FRCPath, Basingstoke & North Hampshire Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 12/SC/0363
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