Studie fáze Ib/II s coPANlisibem v kombinaci s trastuzumabem u HER2-pozitivního karcinomu prsu. (studie pantera) (Panther)

Kritéria pro zařazení

Pacienti mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Dospělé ženy ve věku ≥ 18 let.

2. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu:

   Zdokumentovaná nadměrná exprese HER2 místní laboratoří (IHC 3+ nebo FISH nebo CISH pozitivní).

   IHC 3+ nebo FISH/CISH pozitivní na diagnostické biopsii prsu nebo vzorku chirurgické resekce prsu nebo biopsii z místa metastatického onemocnění.

3. Recidivující nevyléčitelná nebo metastatická rakovina prsu:

   Způsobilé recidivující onemocnění je recidivující onemocnění, které je ošetřujícím onkologem považováno za nevyléčitelné. Mnoho pouze lokálních recidiv je léčeno s léčebným záměrem; léčebný plán s kurativním záměrem pro pouze lokální recidivu by naznačoval, že pacient není způsobilý pro tuto klinickou studii. Aby byl pacient způsobilý, musí ošetřující onkolog považovat pouze lokální recidivu za nevyléčitelnou.

4. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST (verze 1.1). Pacienti s onemocněním pouze kostí nejsou způsobilí.

5. Pacientka podstoupila alespoň jeden léčebný režim založený na trastuzumabu nebo na T-DM1 v případě metastatického onemocnění nebo neléčitelné lokoregionální recidivy. Léčebný režim založený na trastuzumabu nebo na T-DM1 je považován za jakýkoli léčebný režim, který zahrnuje trastuzumab nebo T-DM1.

   Aby byli pacienti způsobilí, musí mít alespoň 1 linii terapie metastatického a/nebo nevyléčitelného lokoregionálního recidivujícího onemocnění. Pacientka je způsobilá bez ohledu na dobu od adjuvantní terapie, pokud má onemocnění progredující po alespoň 1 linii léčby založené na trastuzumabu v situaci metastatického onemocnění a/nebo neléčitelné lokoregionální recidivy.

6. Progrese onemocnění během nebo po alespoň 1 předchozím léčebném režimu založeném na trastuzumabu nebo trastuzumab emtansinu (T-DM1) na pozadí metastatického onemocnění nebo neléčitelné lokoregionální recidivy.
7. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Dostupnost čerstvé tkáně a/nebo archivní nádorové tkáně při screeningu.

10. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. To platí od podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 100 dnů po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientce poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je ve studii definována jako metody, které při důsledném a správném používání dosahují neúspěšnosti nižší než 1 % ročně. Mezi takové metody patří:

    i. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální).

    ii. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná).

    iii. Nitroděložní tělísko (IUD).

    iv. Intrauterinní hormonální systém (IUS).

    v. Oboustranná okluze vejcovodů.

    vi. Partner úspěšně vasektomii.

    vii. Sexuální abstinence.

11. Adekvátní výchozí laboratorní hodnoty shromážděné ne více než 14 dní před zahájením studijní léčby:

    Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN u pacientů s metastatickým onemocněním jater).

    Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s postižením jater z rakoviny prsu).

    Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Pokud není na cíli, lze toto hodnocení jednou zopakovat po minimálně 24 hodinách buď podle zkráceného vzorce MDRD, nebo 24hodinovým vzorkováním. Pokud je pozdější výsledek v přijatelném rozsahu, může být místo toho použit ke splnění kritérií pro zařazení.

    Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni činidlem, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že nemají předchozí základní koagulopatii. Pečlivé sledování těchto pacientů (15. den cyklu 1 a den 1 každého cyklu) bude prováděno, dokud nebude INR/PTT stabilní na základě měření, které je před dávkou, jak je definováno místním standardem péče.

    Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l. U pacientů s infiltrací kostní dřeně karcinomem prsu počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l.

    Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l. U pacientů s maligní infiltrací kostní dřeně je počet ANC ≥ 0,75 x 109/l.

    Glykémie nalačno ≤ 6,0 mmol/l, pokud nejste diabetik, nebo ≤ 8,9 mmol/l, pokud diabetik.

12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) na úrovni nebo nad dolní hranicí normálu instituce, jak je stanoveno pomocí ECHO nebo MUGA.
13. Pacienti se musí zotavit z klinicky významných vedlejších účinků spojených s předchozí radioterapií a chemoterapií s výjimkou únavy nebo neuropatie.

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří v době screeningu splňují některé z následujících kritérií, budou z registrace studie vyloučeni:

1. Známé postižení mozku rakovinou prsu, pokud není adekvátně kontrolováno na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře.
2. Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída II.
3. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců). Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před registrací.
4. Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální lékařské péči (podle názoru zkoušejícího).
5. Nekontrolovaný diabetes mellitus typu I nebo II. Definováno jako HbA1c > 8,5 %, jak bylo stanoveno během screeningových laboratorních hodnocení.
6. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před registrací.
7. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
8. Aktivní, klinicky závažné infekce > CTCAE stupeň 2 (CTCAE v4.0).
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV-DNA; pacienti s pozitivním testem na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA.
11. Pacienti s CMV PCR pozitivní.
12. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky.
13. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
14. Proteinurie stupně 3 nebo vyšší (CTCAE v4.0). Pacient bude vyřazen, pokud je > 2+ na analýze moči (pokud 24hodinový odběr neukáže protein v moči za 24 hodin < 3,5 g/24 hodin).
15. Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího).
16. Souběžná diagnóza feochromocytomu.
17. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být maximálně 7 dní před zahájením léčby proveden těhotenský test v séru nebo moči a před zahájením léčby musí být zdokumentován negativní výsledek.
18. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a parametrů kostní dřeně.
19. Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci.
20. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
21. Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii.

22. Pacientům, kteří byli trvale staženi z účasti ve studii, nebude umožněno do studie znovu vstoupit.

    Vyloučené předchozí terapie a léky:

23. Léčba jinými hodnocenými léky než inhibitory PI3K méně než 28 dní před zahájením léčby.
24. Pokračující imunosupresivní léčba.
25. Radioterapie nebo imuno-/chemoterapie méně než 4 týdny (28 dní) před zahájením léčby.
26. Myeloidní růstové faktory méně než 7 dní před zahájením léčby.
27. Transfuze krve nebo krevních destiček méně než 7 dní před zahájením léčby.
28. Pokračující systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být zastavena nebo snížena na povolenou dávku 7 dní před provedením screeningového CT vyšetření (nebo PET-CT/MRI podle RECIST 1.1) a znovu před prvním podáním studovaného léku. Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na minimální povolenou dávku. Pacienti mohou nadále používat topické nebo inhalační kortikosteroidy.
29. Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu.
30. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) méně než 28 dní před zahájením léčby. To nezahrnuje biopsii specifickou pro studii.
31. Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny).
32. Použití silných inhibitorů CYP3A4 je zakázáno ode dne -14 cyklu 1 až do návštěvy bezpečnostní kontroly.
33. Použití induktorů CYP3A4 je zakázáno ode dne -14 cyklu 1 až do návštěvy bezpečnostní kontroly.

U pacientů s kostními metastázami je povolen zoledronát nebo denosumab.