Fase Ib/II-forsøg med coPANlisib i kombination med Trastuzumab ved HER2-positiv brystkræft. (Panther-studie) (Panther)

Inklusionskriterier

Patienter er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Voksne kvinder ≥ 18 år.

2. Histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft:

   Dokumenteret HER2 overekspression af lokalt laboratorium (IHC 3+ eller FISH eller CISH positiv).

   IHC 3+ eller FISH/CISH positiv på diagnostisk brystbiopsi eller kirurgisk brystresektionsprøve eller biopsi af metastatisk sygdomssted.

3. Tilbagevendende uhelbredelig eller metastatisk brystkræft:

   Berettiget tilbagevendende sygdom er tilbagevendende sygdom, der anses for uhelbredelig af den behandlende onkolog. Mange lokale gentagelser behandles med helbredende hensigter; en behandlingsplan med kurativ hensigt for et lokalt tilbagefald vil indikere, at patienten ikke er kvalificeret til dette kliniske forsøg. Et lokalt recidiv skal anses for uhelbredelig af den behandlende onkolog, for at patienten er berettiget.

4. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST-kriterier (version 1.1). Patienter med knoglesygdom er ikke kvalificerede.

5. Patienten har modtaget mindst ét ​​trastuzumab-baseret eller T-DM1-baseret behandlingsregime i forbindelse med metastatisk sygdom eller uhelbredelig lokoregionalt tilbagefald. Et trastuzumab-baseret eller T-DM1-baseret behandlingsregime betragtes som ethvert behandlingsregime, der inkluderer trastuzumab eller T-DM1.

   Patienter skal have haft mindst 1 behandlingslinje for metastatisk og/eller uhelbredelig lokoregional tilbagevendende sygdom for at være berettiget. En patient er berettiget uanset tidsperioden fra adjuverende behandling, så længe hun har en sygdom, der skrider frem efter mindst 1 linje trastuzumab-baseret behandling i forbindelse med metastatisk sygdom og/eller uhelbredelig lokoregionalt tilbagefald.

6. Sygdomsprogression under eller efter mindst 1 tidligere trastuzumab-baseret eller trastuzumab emtansin (T-DM1)-baseret behandlingsregime i forbindelse med metastatisk sygdom eller uhelbredelig lokoregionalt tilbagefald.
7. ECOG ydeevnestatus ≤ 2.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Tilgængelighed af frisk væv og/eller arkivtumorvæv ved screening.

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, når de er seksuelt aktive. Dette gælder fra underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring og indtil mindst 100 dage efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Investigatoren eller en udpeget medarbejder skal rådgive patienten om, hvordan man opnår en passende prævention. Meget effektiv prævention er i undersøgelsen defineret som metoder, der opnår en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

    jeg. Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhed (IUD).

    iv. Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).

    v. Bilateral tubal okklusion.

    vi. Succesfuldt vasektomiseret partner.

    vii. Seksuel afholdenhed.

11. Tilstrækkelige baseline laboratorieværdier indsamlet ikke mere end 14 dage før start af undersøgelsesbehandling:

    Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for patienter med metastatisk sygdom i leveren).

    Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning fra brystkræft).

    Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ifølge Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel. Hvis den ikke er i mål, kan denne evaluering gentages én gang efter mindst 24 timer enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøveudtagning. Hvis det senere resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det i stedet bruges til at opfylde inklusionskriterierne.

    International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke er nogen tidligere underliggende koagulopatisygdom. Tæt monitorering af disse patienter (dag 15 i cyklus 1 og dag 1 i hver cyklus) vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er præ-dosis som defineret af den lokale standard for pleje.

    Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L. For patienter med brystkræft knoglemarvsinfiltration, trombocyttal ≥ 50 x 109/L.

    Hæmoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L. For patienter med malign knoglemarvsinfiltration, ANC-tal ≥ 0,75 x 109/L.

    Fastende blodsukker ≤ 6,0 mmol/L hvis ikke diabetiker eller ≤ 8,9 mmol/L hvis diabetiker.

12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), ved eller over institutionernes nedre normalgrænse, som bestemt af ECHO eller MUGA.
13. Patienter skal være kommet sig over klinisk signifikante bivirkninger forbundet med tidligere strålebehandling og kemoterapi med undtagelse af træthed eller neuropati.

Eksklusionskriterier

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier på screeningstidspunktet, vil blive udelukket fra undersøgelsesregistrering:

1. Kendt involvering af brystkræft i hjernen, medmindre den kontrolleres tilstrækkeligt baseret på den behandlende læges kliniske vurdering.
2. Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II.
3. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder). Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før registrering.
4. Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse).
5. Ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus. Defineret som HbA1c > 8,5 % som bestemt under screening laboratorievurderinger.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før registrering.
7. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
8. Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE Grade 2 (CTCAE v4.0).
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
10. Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der tester positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA; patienter, der tester positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Patienter med CMV PCR positive.
12. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin.
13. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
14. Proteinuri af grad 3 eller højere (CTCAE v4.0). Patienten vil blive udelukket, hvis > 2+ ved urinanalyse (medmindre 24 timers opsamling viser 24 timers urinprotein < 3,5 g/24 timer).
15. Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator).
16. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom.
17. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en serum- eller uringraviditetstest max 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart.
18. Uafklaret toksicitet højere end CTCAE Grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, eksklusive alopeci, perifer neuropati og knoglemarvsparametre.
19. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen.
20. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
21. Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.

22. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.

    Ekskluderede tidligere behandlinger og medicin:

23. Behandling med andre forsøgslægemidler end PI3K-hæmmere mindre end 28 dage før behandlingsstart.
24. Løbende immunsuppressiv behandling.
25. Strålebehandling eller immun-/kemoterapi mindre end 4 uger (28 dage) før behandlingsstart.
26. Myeloid vækstfaktorer mindre end 7 dage før start af behandling.
27. Blod- eller blodpladetransfusion mindre end 7 dage før behandlingsstart.
28. Igangværende systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis 7 dage før udførelse af screening-CT-scanningen (eller PET-CT/MRI i henhold til RECIST 1.1) og igen før den første administration af studielægemidlet. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den mindst tilladte dosis før screeningen. Patienter kan fortsætte med at bruge topikale eller inhalerede kortikosteroider.
29. Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
30. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) mindre end 28 dage før behandlingsstart. Dette inkluderer ikke den undersøgelsesspecifikke biopsi.
31. Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt).
32. Brug af stærke hæmmere af CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i cyklus 1 indtil sikkerhedsopfølgningsbesøget.
33. Brug af inducere af CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i cyklus 1 indtil sikkerhedsopfølgningsbesøget.

Zoledronat eller denosumab til patienter med knoglemetastaser er tilladt.