Phase-Ib/II-Studie mit CoPANlisib in Kombination mit Trastuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs. (Panther-Studie) (Panther)

Einschlusskriterien

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erwachsene Frauen ≥ 18 Jahre.

2. Histologisch bestätigter HER2-positiver Brustkrebs:

   Dokumentierte HER2-Überexpression durch örtliches Labor (IHC 3+ oder FISH oder CISH positiv).

   IHC 3+ oder FISH/CISH positiv bei diagnostischer Brustbiopsie oder chirurgischer Brustresektionsprobe oder Biopsie der metastasierten Erkrankungsstelle.

3. Wiederkehrender unheilbarer oder metastasierter Brustkrebs:

   Als rezidivierende Erkrankung gilt eine rezidivierende Erkrankung, die vom behandelnden Onkologen als unheilbar angesehen wird. Viele rein lokale Rezidive werden mit kurativer Absicht behandelt; Ein Behandlungsplan mit kurativer Absicht für ein rein lokales Rezidiv würde darauf hinweisen, dass der Patient für diese klinische Studie nicht geeignet ist. Damit der Patient in Frage kommt, muss ein lokales Rezidiv vom behandelnden Onkologen als unheilbar angesehen werden.

4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST-Kriterien (Version 1.1). Patienten mit einer reinen Knochenerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.

5. Der Patient hat mindestens ein Trastuzumab-basiertes oder T-DM1-basiertes Behandlungsschema im Rahmen einer metastasierten Erkrankung oder eines unheilbaren lokoregionären Rezidivs erhalten. Als Trastuzumab-basiertes oder T-DM1-basiertes Behandlungsschema gilt jedes Behandlungsschema, das Trastuzumab oder T-DM1 umfasst.

   Um in Frage zu kommen, müssen die Patienten mindestens eine Therapielinie wegen metastasierender und/oder unheilbarer lokoregionärer rezidivierender Erkrankung erhalten haben. Anspruchsberechtigt ist eine Patientin unabhängig von der Dauer der adjuvanten Therapie, solange sie an einer Krankheit leidet, die nach mindestens einer Trastuzumab-basierten Therapielinie im Rahmen einer metastasierten Erkrankung und/oder eines unheilbaren lokoregionären Rezidivs fortschreitet.

6. Krankheitsprogression während oder nach mindestens einem vorherigen Behandlungsschema auf Trastuzumab-Basis oder Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) im Rahmen einer metastasierten Erkrankung oder eines unheilbaren lokoregionären Rezidivs.
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Verfügbarkeit von frischem Gewebe und/oder archiviertem Tumorgewebe beim Screening.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind. Dies gilt ab der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 100 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter ist verpflichtet, den Patienten zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Als hochwirksame Verhütung werden in der Studie Methoden definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören:

    ich. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar und implantierbar).

    iii. Intrauterinpessar (IUP).

    iv. Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS).

    v. Bilateraler Tubenverschluss.

    vi. Erfolgreich vasektomierter Partner.

    vii. Sexuelle Abstinenz.

11. Angemessene Basislaborwerte, die nicht mehr als 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben wurden:

    Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN bei Patienten mit metastasierender Erkrankung in der Leber).

    Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung aufgrund von Brustkrebs).

    Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann diese Bewertung nach mindestens 24 Stunden einmal wiederholt werden, entweder nach der abgekürzten MDRD-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das spätere Ergebnis im akzeptablen Bereich liegt, kann es stattdessen zur Erfüllung der Einschlusskriterien verwendet werden.

    International Normalised Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienten, die therapeutisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherige zugrunde liegende Koagulopathiestörung vorliegt. Eine engmaschige Überwachung dieser Patienten (Tag 15 von Zyklus 1 und Tag 1 jedes Zyklus) wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis erfolgt, wie durch den örtlichen Pflegestandard definiert.

    Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L. Bei Patientinnen mit Brustkrebs-Knochenmarkinfiltration: Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l.

    Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl.

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/L. Bei Patienten mit maligner Knochenmarkinfiltration beträgt die ANC-Zahl ≥ 0,75 x 109/l.

    Nüchternblutzucker ≤ 6,0 mmol/L, wenn Sie kein Diabetiker sind, oder ≤ 8,9 mmol/L, wenn Sie Diabetiker sind.

12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), an oder über der unteren Normgrenze der Einrichtung, bestimmt durch ECHO oder MUGA.
13. Die Patienten müssen sich von klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlen- und Chemotherapie erholt haben, mit Ausnahme von Müdigkeit oder Neuropathie.

Ausschlusskriterien

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienregistrierung ausgeschlossen:

1. Bekannte Brustkrebsbeteiligung des Gehirns, sofern diese nicht auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes angemessen kontrolliert wird.
2. Herzinsuffizienz > Klasse II der New York Heart Association (NYHA).
3. Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen). Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Registrierung.
4. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Untersuchers).
5. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ I oder II. Definiert als HbA1c > 8,5 %, wie im Rahmen von Screening-Laboruntersuchungen ermittelt.
6. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung.
7. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
8. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE Grad 2 (CTCAE v4.0).
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation mithilfe des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) getestet wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper getestet wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
11. Patienten mit CMV-PCR-positiv.
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
13. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
14. Proteinurie Grad 3 oder höher (CTCAE v4.0). Der Patient wird ausgeschlossen, wenn bei der Urinanalyse > 2+ vorliegt (es sei denn, die 24-Stunden-Sammlung zeigt 24-Stunden-Harnprotein < 3,5 g/24 Stunden).
15. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglichen Schweregrades und/oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion (nach Beurteilung durch den Prüfer).
16. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms.
17. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss maximal 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum- oder Urinschwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden.
18. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE Grad 1, zurückzuführen auf eine frühere Therapie/einen vorherigen Eingriff, ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Knochenmarksparameter.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testmedikamente, Testmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
20. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
21. Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Teilnahme an der Studie gefährden könnten.

22. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.

    Ausgeschlossene bisherige Therapien und Medikamente:

23. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als PI3K-Inhibitoren weniger als 28 Tage vor Behandlungsbeginn.
24. Laufende immunsuppressive Therapie.
25. Strahlentherapie oder Immun-/Chemotherapie weniger als 4 Wochen (28 Tage) vor Behandlungsbeginn.
26. Myeloische Wachstumsfaktoren weniger als 7 Tage vor Behandlungsbeginn.
27. Blut- oder Blutplättchentransfusion weniger als 7 Tage vor Behandlungsbeginn.
28. Laufende systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder einem Äquivalent. Die vorherige Kortikosteroidtherapie muss 7 Tage vor der Durchführung des Screening-CT-Scans (oder PET-CT/MRT gemäß RECIST 1.1) und erneut vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient eine chronische Kortikosteroidtherapie erhält, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die minimal zulässige Dosis reduziert werden. Patienten können weiterhin topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden.
29. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation.
30. Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) weniger als 28 Tage vor Behandlungsbeginn. Dies beinhaltet nicht die studienspezifische Biopsie.
31. Antiarrhythmische Therapie (Betablocker oder Digoxin sind zulässig).
32. Die Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist vom Tag -14 von Zyklus 1 bis zur Sicherheitsnachuntersuchung verboten.
33. Die Verwendung von CYP3A4-Induktoren ist vom Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Sicherheits-Nachuntersuchungsbesuch verboten.

Zoledronat oder Denosumab sind bei Patienten mit Knochenmetastasen zulässig.