Studio di fase Ib/II di coPANlisib in combinazione con trastuzumab nel carcinoma mammario HER2-positivo. (Studio della pantera) (Panther)

Criterio di inclusione

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Donne adulte ≥ 18 anni di età.

2. Carcinoma mammario HER2-positivo confermato istologicamente:

   Sovraespressione di HER2 documentata dal laboratorio locale (IHC 3+ o FISH o CISH positivi).

   IHC 3+ o FISH/CISH positivo alla biopsia mammaria diagnostica o al campione di resezione mammaria chirurgica o alla biopsia del sito della malattia metastatica.

3. Carcinoma mammario incurabile o metastatico ricorrente:

   La malattia ricorrente ammissibile è una malattia ricorrente considerata incurabile dall'oncologo curante. Molte recidive solo locali sono trattate con intenti curativi; un piano di trattamento con intento curativo per una recidiva solo locale indicherebbe che il paziente non è idoneo per questo studio clinico. Una recidiva solo locale deve essere considerata incurabile dall'oncologo curante affinché il paziente sia idoneo.

4. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Versione 1.1). I pazienti con malattia solo ossea non sono ammissibili.

5. Il paziente ha ricevuto almeno un regime di trattamento a base di trastuzumab o T-DM1 nel contesto di malattia metastatica o recidiva locoregionale incurabile. Un regime di trattamento basato su trastuzumab o T-DM1 è considerato qualsiasi regime di trattamento che include trastuzumab o T-DM1.

   I pazienti devono aver avuto almeno 1 linea di terapia per malattia locoregionale ricorrente metastatica e/o incurabile per essere eleggibili. Una paziente è eleggibile indipendentemente dal periodo di tempo dalla terapia adiuvante purché abbia una malattia in progressione dopo almeno 1 linea di terapia a base di trastuzumab nel contesto di malattia metastatica e/o recidiva locoregionale incurabile.

6. Progressione della malattia durante o dopo almeno 1 precedente regime di trattamento a base di trastuzumab o trastuzumab emtansine (T-DM1) nel contesto di malattia metastatica o recidiva locoregionale incurabile.
7. Performance status ECOG ≤ 2.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Disponibilità di tessuto fresco e/o tessuto tumorale d'archivio allo screening.

10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace quando sono sessualmente attive. Ciò si applica dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 100 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite adeguato. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

    io. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica).

    ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile).

    iii. Dispositivo intrauterino (IUD).

    iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS).

    v. Occlusione tubarica bilaterale.

    VI. Partner vasectomizzato con successo.

    vii. Astinenza sessuale.

11. Adeguati valori basali di laboratorio raccolti non più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN per pazienti con malattia metastatica nel fegato).

    Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico da carcinoma mammario).

    Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se non sul bersaglio, questa valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo la formula abbreviata MDRD o mediante campionamento di 24 ore. Se il risultato successivo rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione.

    Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN. I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come il warfarin o l'eparina potranno partecipare a condizione che non vi sia un precedente disturbo della coagulopatia sottostante. Verrà eseguito un attento monitoraggio di questi pazienti (giorno 15 del ciclo 1 e giorno 1 di ogni ciclo) fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale.

    Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L. Per i pazienti con infiltrazione del midollo osseo del carcinoma mammario, conta piastrinica ≥ 50 x 109/L.

    Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L. Per i pazienti con infiltrazione maligna del midollo osseo, conta ANC ≥ 0,75 x 109/L.

    Glicemia a digiuno ≤ 6,0 mmol/L se non diabetico o ≤ 8,9 mmol/L se diabetico.

12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), pari o superiore al limite inferiore normale delle istituzioni, come determinato da ECHO o MUGA.
13. I pazienti devono essersi ripresi da effetti collaterali clinicamente significativi associati a precedente radioterapia e chemioterapia, ad eccezione di affaticamento o neuropatia.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento dello screening saranno esclusi dalla registrazione allo studio:

1. Coinvolgimento cerebrale noto del cancro al seno, a meno che non sia adeguatamente controllato in base al giudizio clinico del medico curante.
2. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe II della New York Heart Association (NYHA).
3. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima della registrazione.
4. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore).
5. Diabete mellito di tipo I o II non controllato. Definito come HbA1c > 8,5% determinato durante le valutazioni di laboratorio di screening.
6. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima della registrazione.
7. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
8. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE (CTCAE v4.0).
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti che risultano positivi al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se negativi per l'HBV-DNA; i pazienti che risultano positivi al test per gli anticorpi anti-HCV saranno eleggibili se sono negativi per l'HCV-RNA.
11. Pazienti con CMV PCR positivi.
12. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
13. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Proteinuria di grado 3 o superiore (CTCAE v4.0). Il paziente verrà escluso se > 2+ all'analisi delle urine (a meno che la raccolta delle 24 ore non mostri proteine ​​urinarie delle 24 ore < 3,5 g/24 ore).
15. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore).
16. Diagnosi concomitante di feocromocitoma.
17. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.
18. Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura, escluse alopecia, neuropatia periferica e parametri del midollo osseo.
19. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione.
20. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
21. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio.

22. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.

    Terapie e farmaci pregressi esclusi:

23. Trattamento con farmaci sperimentali diversi dagli inibitori PI3K meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
24. Terapia immunosoppressiva in corso.
25. Radioterapia o immuno-/chemioterapia meno di 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del trattamento.
26. Fattori di crescita mieloidi meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
27. Trasfusione di sangue o piastrine meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
28. Terapia in corso con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita 7 giorni prima di eseguire la scansione TC di screening (o PET-TC/MRI come da RECIST 1.1) e di nuovo prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose minima consentita prima dello screening. I pazienti possono continuare a utilizzare corticosteroidi topici o inalatori.
29. Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi.
30. - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Questo non include la biopsia specifica dello studio.
31. Terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
32. L'uso di forti inibitori del CYP3A4 è proibito dal Giorno -14 del Ciclo 1 fino alla visita di follow-up di sicurezza.
33. L'uso di induttori del CYP3A4 è proibito dal giorno -14 del ciclo 1 fino alla visita di follow-up di sicurezza.

È consentito lo zoledronato o il denosumab per i pazienti con metastasi ossee.