Ensayo de fase Ib/II de coPANlisib en combinación con trastuzumab en cáncer de mama HER2 positivo. (Estudio de la pantera) (Panther)

Criterios de inclusión

Los pacientes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Mujeres adultas ≥ 18 años de edad.

2. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente:

   Sobreexpresión de HER2 documentada por laboratorio local (IHC 3+ o FISH o CISH positivo).

   IHC 3+ o FISH/CISH positivo en biopsia mamaria diagnóstica o muestra de resección mamaria quirúrgica o biopsia del sitio de la enfermedad metastásica.

3. Cáncer de mama recurrente incurable o metastásico:

   La enfermedad recurrente elegible es una enfermedad recurrente que el oncólogo tratante considera incurable. Muchas recurrencias sólo locales se tratan con intención curativa; un plan de tratamiento con intención curativa para una recurrencia solo local indicaría que el paciente no es elegible para este ensayo clínico. El oncólogo tratante debe considerar que una recurrencia local es incurable para que el paciente sea elegible.

4. Al menos una lesión medible según criterios RECIST (Versión 1.1). Los pacientes con enfermedad solo ósea no son elegibles.

5. El paciente ha recibido al menos un régimen de tratamiento basado en trastuzumab o T-DM1 en el contexto de enfermedad metastásica o recurrencia locorregional incurable. Se considera un régimen de tratamiento basado en trastuzumab o T-DM1 cualquier régimen de tratamiento que incluya trastuzumab o T-DM1.

   Los pacientes deben haber tenido al menos 1 línea de terapia para enfermedad recurrente locorregional incurable y/o metastásica para ser elegibles. Una paciente es elegible independientemente del período de tiempo desde la terapia adyuvante, siempre que tenga una enfermedad que esté progresando después de al menos 1 línea de terapia basada en trastuzumab en el contexto de una enfermedad metastásica y/o recurrencia locorregional incurable.

6. Progresión de la enfermedad durante o después de al menos 1 régimen de tratamiento previo basado en trastuzumab o trastuzumab emtansina (T-DM1) en el contexto de enfermedad metastásica o recurrencia locorregional incurable.
7. Estado funcional ECOG ≤ 2.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Disponibilidad de tejido fresco y/o tejido tumoral de archivo en la selección.

10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz cuando sean sexualmente activas. Esto se aplica desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 100 días después de la última administración del fármaco del estudio. Se requiere que el investigador o un asociado designado aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción altamente efectiva se define en el estudio como métodos que logran una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:

    i. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable).

    iii. Dispositivo intrauterino (DIU).

    IV. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).

    v. Oclusión tubárica bilateral.

    vi. Compañero vasectomizado con éxito.

    vii. Abstinencia sexual.

11. Valores de laboratorio de referencia adecuados recogidos no más de 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio:

    Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN para pacientes con enfermedad metastásica en el hígado).

    Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con afectación hepática por cáncer de mama).

    Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si no está en el objetivo, esta evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la fórmula abreviada MDRD o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión.

    Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no tengan un trastorno de coagulopatía subyacente previo. Se realizará un seguimiento estrecho de estos pacientes (Día 15 del Ciclo 1 y Día 1 de cada ciclo) hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.

    Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L. Para pacientes con infiltración de la médula ósea por cáncer de mama, recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L.

    Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L. Para pacientes con infiltración maligna de médula ósea, recuento de ANC ≥ 0,75 x 109/L.

    Glucemia en ayunas ≤ 6,0 mmol/L si no es diabético o ≤ 8,9 mmol/L si es diabético.

12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), en o por encima del límite inferior normal de la Institución, según lo determinado por ECHO o MUGA.
13. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios clínicamente significativos asociados con la radioterapia y la quimioterapia previas, a excepción de la fatiga o la neuropatía.

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en el momento de la selección serán excluidos del registro en el estudio:

1. Compromiso conocido del cerebro por cáncer de mama, a menos que se controle adecuadamente según el juicio clínico del médico tratante.
2. Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase II.
3. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del registro.
4. Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según opinión del investigador).
5. Diabetes mellitus tipo I o II no controlada. Definido como HbA1c > 8,5% según lo determinado durante las evaluaciones de laboratorio de detección.
6. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al registro.
7. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
8. Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE Grado 2 (CTCAE v4.0).
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes que den positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ADN del VHB; los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ARN del VHC.
11. Pacientes con CMV PCR positivo.
12. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
13. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
14. Proteinuria de Grado 3 o superior (CTCAE v4.0). Se excluirá al paciente si > 2+ en el análisis de orina (a menos que la recolección de 24 horas muestre proteína urinaria de 24 horas < 3,5 g/24 horas).
15. Antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada (a juicio del investigador).
16. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma.
17. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero u orina como máximo 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento.
18. Toxicidad no resuelta mayor que CTCAE Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo alopecia, neuropatía periférica y parámetros de la médula ósea.
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación.
20. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
21. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio.

22. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.

    Excluidas terapias y medicamentos previos:

23. Tratamiento con fármacos en investigación distintos de los inhibidores de PI3K menos de 28 días antes del inicio del tratamiento.
24. Terapia inmunosupresora en curso.
25. Radioterapia o inmuno-/quimioterapia menos de 4 semanas (28 días) antes del inicio del tratamiento.
26. Factores de crecimiento mieloide menos de 7 días antes del inicio del tratamiento.
27. Transfusión de sangre o plaquetas menos de 7 días antes del inicio del tratamiento.
28. Tratamiento continuo con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. La terapia anterior con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida 7 días antes de realizar la tomografía computarizada de detección (o PET-CT/MRI según RECIST 1.1) y nuevamente antes de la primera administración del fármaco del estudio. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis mínima permitida antes de la prueba de detección. Los pacientes pueden continuar usando corticosteroides tópicos o inhalados.
29. Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano.
30. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) menos de 28 días antes del inicio del tratamiento. Esto no incluye la biopsia específica del estudio.
31. Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
32. El uso de inhibidores potentes de CYP3A4 está prohibido desde el día -14 del ciclo 1 hasta la visita de seguimiento de seguridad.
33. El uso de inductores de CYP3A4 está prohibido desde el Día -14 del Ciclo 1 hasta la visita de seguimiento de Seguridad.

Se permite zoledronato o denosumab para pacientes con metástasis óseas.