CoPANlisib 联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌的 Ib/II 期试验。 （黑豹研究） (Panther)

纳入标准

只有满足以下所有标准的患者才有资格被纳入研究：

1. ≥ 18 岁的成年女性。

2. 经组织学证实的 HER2 阳性乳腺癌：

   当地实验室记录的 HER2 过表达（IHC 3+ 或 FISH 或 CISH 阳性）。

   诊断性乳腺活检或手术乳腺切除样本或转移性疾病部位活检 IHC 3+ 或 FISH/CISH 阳性。

3. 复发性不可治愈或转移性乳腺癌：

   符合条件的复发性疾病是经治疗的肿瘤学家认为无法治愈的复发性疾病。 许多仅局部复发的治疗以治愈为目的；具有针对仅局部复发的治愈意图的治疗计划将表明该患者不符合该临床试验的条件。 治疗肿瘤科医生必须认为局部复发无法治愈，患者才有资格。

4. 根据 RECIST 标准（1.1 版）至少有一个可测量的病变。 仅患有骨骼疾病的患者不符合条件。

5. 在转移性疾病或无法治愈的局部区域复发的情况下，患者已接受至少一种基于曲妥珠单抗或基于 T-DM1 的治疗方案。 基于曲妥珠单抗或基于 T-DM1 的治疗方案被视为包括曲妥珠单抗或 T-DM1 的任何治疗方案。

   患者必须至少接受过 1 线治疗转移性和/或无法治愈的局部复发性疾病才有资格。 只要患者在转移性疾病和/或无法治愈的局部区域复发的情况下，在至少 1 线基于曲妥珠单抗的治疗后疾病正在进展，则无论辅助治疗的时间长短，患者都符合条件。

6. 在转移性疾病或无法治愈的局部区域复发的情况下，在至少 1 种既往基于曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 的治疗方案期间或之后出现疾病进展。
7. ECOG体能状态≤2。
8. 预期寿命至少3个月。
9. 筛选时新鲜组织和/或存档肿瘤组织的可用性。

10. 有生育能力的妇女必须同意在性活跃时使用高效的避孕方法。 这适用于从签署知情同意书到最后一次研究药物给药后至少 100 天。 研究者或指定的助理需要建议患者如何实现充分的节育。 高效避孕在研究中被定义为在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的方法。 这些方法包括：

    我。与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）。

    二.与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射和植入）。

    三. 宫内节育器 (IUD)。

    四.宫内激素释放系统 (IUS)。

    v. 双侧输卵管阻塞。

    六.合作伙伴输精管结扎成功。

    七.性禁欲。

11. 在开始研究治疗前不超过 14 天收集的足够基线实验室值：

    总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（< 3 x ULN 对于有肝脏转移性疾病的患者）。

    丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN（≤ 5 x ULN，对于因乳腺癌导致肝受累的患者）。

    肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 mL/min/1.73 m2 根据肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 缩写公式。 如果未达到目标，则可以根据 MDRD 缩写公式或通过 24 小时抽样在至少 24 小时后重复此评估一次。 如果后面的结果在可接受的范围内，则可以代替它来满足纳入标准。

    国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN。 允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加，前提是之前没有潜在的凝血障碍。 将对这些患者进行密切监测（第 1 周期的第 15 天和每个周期的第 1 天），直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定为止。

    血小板计数 ≥ 75 x 109/L。 乳腺癌骨髓浸润患者，血小板计数≥50×109/L。

    血红蛋白 (Hb) ≥ 8 g/dL。

    中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L。 对于恶性骨髓浸润患者，ANC计数≥0.75×109/L。

    如果没有糖尿病，则空腹血糖≤ 6.0 mmol/L，如果患有糖尿病，则空腹血糖≤ 8.9 mmol/L。

12. 左心室射血分数 (LVEF)，等于或高于机构的正常下限，由 ECHO 或 MUGA 确定。
13. 患者必须已经从与既往放疗和化疗相关的临床显着副作用中恢复过来，疲劳或神经病变除外。

排除标准

在筛选时符合以下任何标准的患者将被排除在研究注册之外：

1. 已知乳腺癌累及大脑，除非根据治疗医师的临床判断得到充分控制。
2. 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) II 级。
3. 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。 入组前6个月内发生心肌梗塞。
4. 尽管进行了最佳的医疗管理（根据研究者的意见），仍无法控制动脉高血压。
5. 不受控制的 I 型或 II 型糖尿病。 定义为在筛选实验室评估期间确定的 HbA1c > 8.5%。
6. 报名前3个月内发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞等动脉或静脉血栓或栓塞事件。
7. 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
8. 活动性临床严重感染 > CTCAE 2 级 (CTCAE v4.0)。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
10. 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 所有患者都必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室检测组筛查 HBV 和 HCV。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性的患者如果 HBV-DNA 呈阴性，则符合条件；如果 HCV-RNA 呈阴性，则抗 HCV 抗体检测呈阳性的患者将符合条件。
11. CMV PCR阳性的患者。
12. 需要药物治疗的癫痫症患者。
13. 有出血素质证据或病史的患者。 研究治疗开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级。
14. 3 级或更高级别的蛋白尿 (CTCAE v4.0)。 如果尿液分析 > 2+，则患者将被排除在外（除非 24 小时收集显示 24 小时尿蛋白 < 3.5g/24 小时）。
15. 任何严重程度和/或肺功能严重受损（由研究者判断）的间质性肺病的病史或并发情况。
16. 嗜铬细胞瘤的并发诊断。
17. 孕妇或哺乳期患者。 育龄妇女必须在治疗开始前最多 7 天进行血清或尿液妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。
18. 未解决的毒性高于 CTCAE 1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发、周围神经病变和骨髓参数。
19. 已知对制剂中的任何测试药物、测试药物类别或赋形剂过敏。
20. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
21. 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况。

22. 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究。

    排除以前的疗法和药物：

23. 在开始治疗前不到 28 天使用 PI3K 抑制剂以外的研究药物进行治疗。
24. 正在进行的免疫抑制治疗。
25. 治疗开始前不到 4 周（28 天）的放疗或免疫/化疗。
26. 治疗开始前少于 7 天的骨髓生长因子。
27. 治疗开始前不到 7 天输血或输血小板。
28. 正在进行的每日剂量高于 15 毫克泼尼松或同等剂量的全身皮质类固醇治疗。 在进行筛查 CT 扫描（或根据 RECIST 1.1 的 PET-CT/MRI）前 7 天以及在第一次研究药物给药前再次进行之前的皮质类固醇治疗必须停止或减少至允许剂量。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最小允许剂量。 患者可以继续使用局部或吸入皮质类固醇。
29. 接受同种异体骨髓或器官移植的历史。
30. 在治疗开始前不到 28 天进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断）。 这不包括研究特定的活检。
31. 抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）。
32. 从第 1 周期的第 -14 天到安全跟进访问期间，禁止使用 CYP3A4 的强抑制剂。
33. 从第 1 周期的第 -14 天到安全跟进访视，禁止使用 CYP3A4 的诱导剂。

允许对骨转移患者使用唑来膦酸盐或狄诺塞麦。