Fase Ib/II-studie van coPANlisib in combinatie met trastuzumab bij HER2-positieve borstkanker. (Panter-studie) (Panther)

Inclusiecriteria

Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Volwassen vrouwen ≥ 18 jaar.

2. Histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker:

   Gedocumenteerde HER2-overexpressie door lokaal laboratorium (IHC 3+ of FISH of CISH positief).

   IHC 3+ of FISH/CISH positief op diagnostische borstbiopsie of chirurgisch borstresectiemonster of biopsie op de plaats van de gemetastaseerde ziekte.

3. Terugkerende ongeneeslijke of uitgezaaide borstkanker:

   In aanmerking komende recidiverende ziekte is recidiverende ziekte die door de behandelend oncoloog als ongeneeslijk wordt beschouwd. Veel lokale recidieven worden curatief behandeld; een behandelplan met curatieve intentie voor een lokaal recidief zou erop wijzen dat de patiënt niet in aanmerking komt voor deze klinische studie. Een lokaal recidief moet door de behandelend oncoloog als ongeneeslijk worden beschouwd, wil de patiënt in aanmerking komen.

4. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST-criteria (versie 1.1). Patiënten met alleen botziekte komen niet in aanmerking.

5. Patiënt heeft ten minste één op trastuzumab of T-DM1 gebaseerd behandelingsregime gekregen in de setting van gemetastaseerde ziekte of ongeneeslijk locoregionaal recidief. Een op trastuzumab of T-DM1 gebaseerd behandelingsregime wordt beschouwd als elk behandelingsregime dat trastuzumab of T-DM1 omvat.

   Om in aanmerking te komen, moeten patiënten ten minste 1 behandelingslijn hebben gehad voor gemetastaseerde en/of ongeneeslijke locoregionale recidiverende ziekte. Een patiënt komt in aanmerking, ongeacht de periode na adjuvante therapie, zolang zij een ziekte heeft die voortschrijdt na ten minste 1 lijn van op trastuzumab gebaseerde therapie in de setting van gemetastaseerde ziekte en/of ongeneeslijk locoregionaal recidief.

6. Ziekteprogressie tijdens of na ten minste 1 eerdere behandeling op basis van trastuzumab of trastuzumab-emtansine (T-DM1) in de setting van gemetastaseerde ziekte of ongeneeslijk locoregionaal recidief.
7. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
9. Beschikbaarheid van vers weefsel en/of gearchiveerd tumorweefsel bij screening.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 100 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker of een aangewezen medewerker is verplicht de patiënt te adviseren hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Zeer effectieve anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als methoden die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bereiken. Dergelijke methoden omvatten:

    i. Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal).

    ii. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar en implanteerbaar).

    iii. Intra-uterien apparaat (IUD).

    iv. Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).

    v. Bilaterale occlusie van de eileiders.

    vi. Succesvol gesteriliseerde partner.

    vii. Seksuele onthouding.

11. Adequate uitgangslaboratoriumwaarden verzameld niet meer dan 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling:

    Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN voor patiënten met gemetastaseerde ziekte in de lever).

    Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN voor patiënten met leveraantasting door borstkanker).

    Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 volgens de afgekorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Indien niet op doel, kan deze evaluatie één keer worden herhaald na ten minste 24 uur, hetzij volgens de verkorte MDRD-formule, hetzij door middel van 24-uurs bemonstering. Als het latere resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen.

    Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen eerdere onderliggende stollingsstoornis is. Nauwkeurige monitoring van deze patiënten (dag 15 van cyclus 1 en dag 1 van elke cyclus) zal worden uitgevoerd totdat de INR/PTT stabiel is op basis van een predosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard.

    Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L. Voor patiënten met borstkanker beenmerginfiltratie, aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l.

    Hemoglobine (Hb) ≥ 8 g/dl.

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/L. Voor patiënten met maligne beenmerginfiltratie, ANC-telling ≥ 0,75 x 109/l.

    Nuchtere bloedglucose ≤ 6,0 mmol/L indien geen diabetes of ≤ 8,9 mmol/L indien diabetes.

12. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF), op of boven de instellingsondergrens van normaal, zoals bepaald door ECHO of MUGA.
13. Patiënten moeten hersteld zijn van klinisch significante bijwerkingen geassocieerd met eerdere radiotherapie en chemotherapie, met uitzondering van vermoeidheid of neuropathie.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die op het moment van screening aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van onderzoeksregistratie:

1. Bekende betrokkenheid van de hersenen bij borstkanker, tenzij adequaat gecontroleerd op basis van het klinisch oordeel van de behandelend arts.
2. Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse II.
3. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden). Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor inschrijving.
4. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens de mening van de onderzoeker).
5. Ongecontroleerde diabetes mellitus type I of II. Gedefinieerd als HbA1c > 8,5% zoals bepaald tijdens screeningslaboratoriumbeoordelingen.
6. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (waaronder transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór registratie.
7. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
8. Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE Graad 2 (CTCAE v4.0).
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus-laboratoriumpanel. Patiënten die positief testen op Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA; patiënten die positief testen op anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA.
11. Patiënten met CMV PCR-positief.
12. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben.
13. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
14. Proteïnurie van graad 3 of hoger (CTCAE v4.0). Patiënt wordt uitgesloten als > 2+ bij urineonderzoek (tenzij 24-uurs verzameling 24-uurs urine-eiwit < 3,5 g/24 uur laat zien).
15. Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
16. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom.
17. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd vóór aanvang van de behandeling.
18. Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure, met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie en beenmergparameters.
19. Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering.
20. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
21. Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen.

22. Patiënten die definitief zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.

    Uitgesloten eerdere therapieën en medicijnen:

23. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen dan PI3K-remmers minder dan 28 dagen voor aanvang van de behandeling.
24. Doorlopende immunosuppressieve therapie.
25. Radiotherapie of immuno-/chemotherapie minder dan 4 weken (28 dagen) voor aanvang van de behandeling.
26. Myeloïde groeifactoren minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
27. Bloed- of bloedplaatjestransfusie minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
28. Doorlopende systemische corticosteroïdtherapie met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet 7 dagen vóór het uitvoeren van de screening-CT-scan (of PET-CT/MRI volgens RECIST 1.1) en opnieuw voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet of teruggebracht tot de toegestane dosis. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de minimaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden blijven gebruiken.
29. Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
30. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (naar het oordeel van de onderzoeker) minder dan 28 dagen voor aanvang van de behandeling. Dit omvat niet de studiespecifieke biopsie.
31. Antiaritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).
32. Het gebruik van sterke remmers van CYP3A4 is verboden vanaf dag -14 van cyclus 1 tot het veiligheidscontrolebezoek.
33. Het gebruik van inductoren van CYP3A4 is verboden vanaf dag -14 van cyclus 1 tot aan het veiligheidscontrolebezoek.

Zoledronaat of denosumab voor patiënten met botmetastasen is toegestaan.