Fase Ib/II-studie av coPANlisib i kombinasjon med Trastuzumab ved HER2-positiv brystkreft. (Panther-studie) (Panther)

Inklusjonskriterier

Pasienter er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Voksne kvinner ≥ 18 år.

2. Histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft:

   Dokumentert HER2 overekspresjon av lokalt laboratorium (IHC 3+ eller FISH eller CISH positiv).

   IHC 3+ eller FISH/CISH positiv på diagnostisk brystbiopsi eller kirurgisk brystreseksjonsprøve eller biopsi av metastatisk sykdomssted.

3. Tilbakevendende uhelbredelig eller metastatisk brystkreft:

   Kvalifisert tilbakevendende sykdom er tilbakevendende sykdom som anses som uhelbredelig av den behandlende onkologen. Mange lokale gjentakelser behandles med kurativ hensikt; en behandlingsplan med kurativ hensikt for kun lokalt tilbakefall vil indikere at pasienten ikke er kvalifisert for denne kliniske studien. Et lokalt residiv må anses som uhelbredelig av den behandlende onkologen for at pasienten skal være kvalifisert.

4. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST-kriterier (versjon 1.1). Pasienter med kun beinsykdom er ikke kvalifisert.

5. Pasienten har mottatt minst ett trastuzumab-basert eller T-DM1-basert behandlingsregime i forbindelse med metastatisk sykdom eller uhelbredelig lokoregionalt tilbakefall. Et trastuzumab-basert eller T-DM1-basert behandlingsregime anses som ethvert behandlingsregime som inkluderer trastuzumab eller T-DM1.

   Pasienter må ha hatt minst 1 behandlingslinje for metastatisk og/eller uhelbredelig lokoregional tilbakevendende sykdom for å være kvalifisert. En pasient er kvalifisert uavhengig av tidsperioden fra adjuvant terapi så lenge hun har sykdom som utvikler seg etter minst 1 linje med trastuzumab-basert terapi i sammenheng med metastatisk sykdom og/eller uhelbredelig lokoregionalt tilbakefall.

6. Sykdomsprogresjon under eller etter minst 1 tidligere trastuzumab-basert eller trastuzumab emtansin (T-DM1)-basert behandlingsregime ved metastatisk sykdom eller uhelbredelig lokoregionalt tilbakefall.
7. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
8. Forventet levetid på minst 3 måneder.
9. Tilgjengelighet av ferskt vev og/eller arkivsvulstvev ved screening.

10. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode når de er seksuelt aktive. Dette gjelder fra signering av informert samtykkeskjema til minst 100 dager etter siste studielegemiddeladministrasjon. Utforskeren eller en utpekt medarbeider er pålagt å gi råd til pasienten hvordan man oppnår en adekvat prevensjon. Svært effektiv prevensjon er i studien definert som metoder som oppnår en feilprosent på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

    Jeg. Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal).

    ii. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar og implanterbar).

    iii. Intrauterin enhet (IUD).

    iv. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).

    v. Bilateral tubal okklusjon.

    vi. Vellykket vasektomisert partner.

    vii. Seksuell avholdenhet.

11. Tilstrekkelige baseline laboratorieverdier samlet inn ikke mer enn 14 dager før start av studiebehandling:

    Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for pasienter med metastatisk sykdom i leveren).

    Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning fra brystkreft).

    Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til den forkortede formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Hvis den ikke er i mål, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøvetaking. Hvis det senere resultatet er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inkluderingskriteriene i stedet.

    International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at ingen tidligere underliggende koagulopatiforstyrrelse. Tett overvåking av disse pasientene (dag 15 i syklus 1 og dag 1 i hver syklus) vil bli utført inntil INR/PTT er stabil basert på en måling som er pre-dose som definert av den lokale standarden for omsorg.

    Blodplateantall ≥ 75 x 109/L. For pasienter med benmarginfiltrasjon i brystkreft, antall blodplater ≥ 50 x 109/L.

    Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L. For pasienter med malign benmarginfiltrasjon, ANC-tall ≥ 0,75 x 109/L.

    Fastende blodsukker ≤ 6,0 mmol/L hvis ikke diabetiker eller ≤ 8,9 mmol/L hvis diabetiker.

12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), ved eller over institusjonens nedre normalgrense, bestemt av ECHO eller MUGA.
13. Pasienter må ha kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger forbundet med tidligere strålebehandling og kjemoterapi med unntak av tretthet eller nevropati.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier på tidspunktet for screening vil bli ekskludert fra studieregistrering:

1. Kjent brystkreftinvolvering i hjernen, med mindre den er tilstrekkelig kontrollert basert på den kliniske vurderingen til den behandlende legen.
2. Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse II.
3. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene). Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før registrering.
4. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening).
5. Ukontrollert type I eller II diabetes mellitus. Definert som HbA1c > 8,5 % som bestemt under screening laboratorievurderinger.
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før registrering.
7. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
8. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2 (CTCAE v4.0).
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
10. Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter som tester positivt for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA; Pasienter som tester positivt for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA.
11. Pasienter med CMV PCR positive.
12. Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin.
13. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiebehandling.
14. Proteinuri av grad 3 eller høyere (CTCAE v4.0). Pasienten vil bli ekskludert hvis > 2+ ved urinanalyse (med mindre 24 timers oppsamling viser 24 timers urinprotein < 3,5 g/24 timer).
15. Anamnese eller samtidig tilstand med interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad, og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren).
16. Samtidig diagnostisering av feokromocytom.
17. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder skal ha utført serum- eller uringraviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart.
18. Uløst toksisitet høyere enn CTCAE grad 1 tilskrevet noen tidligere behandling/prosedyre, unntatt alopecia, perifer nevropati og benmargsparametere.
19. Kjent overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene, testmedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen.
20. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
21. Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienter og deres etterlevelse i studien i fare.

22. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien igjen.

    Ekskluderte tidligere terapier og medisiner:

23. Behandling med andre undersøkelsesmedisiner enn PI3K-hemmere mindre enn 28 dager før behandlingsstart.
24. Pågående immunsuppressiv terapi.
25. Strålebehandling eller immun-/kjemoterapi mindre enn 4 uker (28 dager) før behandlingsstart.
26. Myeloide vekstfaktorer mindre enn 7 dager før behandlingsstart.
27. Blod- eller blodplatetransfusjon mindre enn 7 dager før behandlingsstart.
28. Pågående systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose 7 dager før screening-CT-skanning (eller PET-CT/MRI i henhold til RECIST 1.1) og igjen før første studielegemiddeladministrering. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til minimum tillatt dose før screeningen. Pasienter kan fortsette å bruke topikale eller inhalerte kortikosteroider.
29. Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon.
30. Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) mindre enn 28 dager før behandlingsstart. Dette inkluderer ikke den studiespesifikke biopsien.
31. Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt).
32. Bruk av sterke hemmere av CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i syklus 1 til sikkerhetsoppfølgingsbesøket.
33. Bruk av induktorer av CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i syklus 1 til sikkerhetsoppfølgingsbesøket.

Zoledronat eller denosumab er tillatt for pasienter med benmetastaser.