Badanie fazy Ib/II coPANlisib w skojarzeniu z trastuzumabem w raku piersi HER2-dodatnim. (Badanie pantery) (Panther)

Kryteria przyjęcia

Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Dorosłe kobiety w wieku ≥ 18 lat.

2. Histologicznie potwierdzony HER2-dodatni rak piersi:

   Udokumentowana nadekspresja HER2 przez lokalne laboratorium (IHC 3+ lub FISH lub CISH dodatni).

   Wynik dodatni IHC 3+ lub FISH/CISH w diagnostycznej biopsji piersi lub próbce chirurgicznej resekcji piersi lub biopsji miejsca przerzutu.

3. Nawracający nieuleczalny lub przerzutowy rak piersi:

   Kwalifikująca się choroba nawracająca to choroba nawracająca, która jest uważana przez prowadzącego onkologa za nieuleczalną. Wiele nawrotów tylko miejscowych leczy się z zamiarem wyleczenia; plan leczenia z zamiarem wyleczenia tylko miejscowego nawrotu wskazywałby, że pacjent nie kwalifikuje się do tego badania klinicznego. Tylko miejscowy nawrót musi zostać uznany przez prowadzącego onkologa za nieuleczalny, aby pacjent się kwalifikował.

4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1). Pacjenci z chorobą wyłącznie kości nie kwalifikują się.

5. Pacjent otrzymał co najmniej jeden schemat leczenia oparty na trastuzumabie lub T-DM1 w przypadku choroby przerzutowej lub nieuleczalnej wznowy lokoregionalnej. Za schemat leczenia oparty na trastuzumabie lub T-DM1 uważa się każdy schemat leczenia, który obejmuje trastuzumab lub T-DM1.

   Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 linię leczenia przerzutowej i/lub nieuleczalnej lokoregionalnej choroby nawracającej, aby się zakwalifikować. Pacjentka kwalifikuje się niezależnie od czasu, jaki upłynął od leczenia uzupełniającego, o ile choroba postępuje po co najmniej 1 linii leczenia trastuzumabem w przebiegu choroby przerzutowej i/lub nieuleczalnej wznowy miejscowej.

6. Progresja choroby w trakcie lub po co najmniej 1 wcześniejszym schemacie leczenia opartym na trastuzumabie lub trastuzumabie emtanzynie (T-DM1) w przebiegu choroby przerzutowej lub nieuleczalnej wznowy lokoregionalnej.
7. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Dostępność świeżej tkanki i/lub archiwalnej tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 100 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik ma obowiązek doradzić pacjentce, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczną antykoncepcję zdefiniowano w badaniu jako metody, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu osiągają wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Takie metody obejmują:

    I. Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna).

    II. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków i implantów).

    iii. Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).

    iv. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS).

    v. Obustronna niedrożność jajowodów.

    wi. Partner po pomyślnej wazektomii.

    VII. Wstrzemięźliwość seksualna.

11. Odpowiednie wyjściowe wartości laboratoryjne zebrane nie więcej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (< 3 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).

    Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby spowodowanym rakiem piersi).

    Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 według skróconej formuły modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD). Jeżeli nie jest to wartość docelowa, ocenę tę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie ze skróconym wzorem MDRD, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeśli późniejszy wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia.

    Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem że nie występują u nich wcześniejsze zaburzenia krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie tych pacjentów (dzień 15. cyklu 1. i dzień 1. każdego cyklu) będzie prowadzone do momentu ustabilizowania się INR/PTT na podstawie pomiaru wykonanego przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki.

    Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l. U pacjentek z naciekiem szpiku kostnego raka piersi liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l.

    Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl.

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l. U pacjentów ze złośliwym naciekiem szpiku kostnego liczba ANC ≥ 0,75 x 109/l.

    Stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 6,0 mmol/l u osób bez cukrzycy lub ≤ 8,9 mmol/l u osób z cukrzycą.

12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF), na poziomie lub powyżej dolnej granicy normy instytucji, jak określono za pomocą ECHO lub MUGA.
13. Pacjenci muszą ustąpić po klinicznie istotnych działaniach niepożądanych związanych z wcześniejszą radioterapią i chemioterapią, z wyjątkiem zmęczenia lub neuropatii.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci, którzy w czasie badania przesiewowego spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z rejestracji w badaniu:

1. Znane zajęcie mózgu przez raka piersi, o ile nie jest odpowiednio kontrolowane w oparciu o ocenę kliniczną lekarza prowadzącego.
2. Zastoinowa niewydolność serca > Klasa II według New York Heart Association (NYHA).
3. Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy). Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rejestracją.
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza).
5. Niekontrolowana cukrzyca typu I lub II. Zdefiniowane jako HbA1c > 8,5%, jak określono podczas przesiewowych ocen laboratoryjnych.
6. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
7. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
8. Aktywne, klinicznie ciężkie zakażenia > Stopień 2 wg CTCAE (CTCAE v4.0).
9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
10. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) zostaną zakwalifikowani, jeśli uzyskają wynik ujemny na obecność HBV-DNA; pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV będzie pozytywny, będą kwalifikowani, jeśli wynik testu na obecność HCV-RNA będzie ujemny.
11. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu CMV PCR.
12. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
13. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Jakiekolwiek krwawienie lub krwawienie stopnia ≥ 3. wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Białkomocz stopnia 3. lub wyższego (CTCAE v4.0). Pacjent zostanie wykluczony, jeśli > 2+ w badaniu moczu (chyba że 24-godzinna zbiórka moczu wykaże 24-godzinne białko w moczu < 3,5 g/24 godz.).
15. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza).
16. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego.
17. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy lub moczu maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.
18. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 wg CTCAE, przypisana jakiemukolwiek wcześniejszemu leczeniu/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia, neuropatii obwodowej i parametrów szpiku kostnego.
19. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
20. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
21. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich zgodności z badaniem.

22. Pacjenci trwale wycofani z udziału w badaniu nie będą mogli ponownie wziąć udziału w badaniu.

    Wykluczone poprzednie terapie i leki:

23. Leczenie badanymi lekami innymi niż inhibitory PI3K mniej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
24. Trwająca terapia immunosupresyjna.
25. Radioterapia lub immuno-/chemioterapia na mniej niż 4 tygodnie (28 dni) przed rozpoczęciem leczenia.
26. Mieloidalne czynniki wzrostu mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
27. Transfuzja krwi lub płytek krwi na mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
28. Trwająca ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na 7 dni przed wykonaniem przesiewowego badania CT (lub PET-CT/MRI zgodnie z RECIST 1.1) i ponownie przed pierwszym podaniem badanego leku. Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy zmniejszyć do minimalnej dozwolonej dawki przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą nadal stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
29. Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
30. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy (według oceny badacza) mniej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. Nie obejmuje to biopsji specyficznej dla badania.
31. Terapia antyarytmiczna (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna).
32. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest zabronione od dnia -14 cyklu 1 do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa.
33. Stosowanie induktorów CYP3A4 jest zabronione od dnia -14 cyklu 1 do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa.

Dozwolone jest stosowanie zoledronianu lub denosumabu u pacjentów z przerzutami do kości.