Essai de phase Ib/II du coPANlisib en association avec le trastuzumab dans le cancer du sein HER2-positif. (Étude Panthère) (Panther)

Critère d'intégration

Les patients sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Femmes adultes ≥ 18 ans.

2. Cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement :

   Surexpression de HER2 documentée par le laboratoire local (IHC 3+ ou FISH ou CISH positif).

   IHC 3+ ou FISH/CISH positif sur une biopsie mammaire diagnostique ou un échantillon de résection mammaire chirurgicale ou une biopsie du site de la maladie métastatique.

3. Cancer du sein récidivant incurable ou métastatique :

   Une maladie récurrente éligible est une maladie récurrente considérée comme incurable par l'oncologue traitant. De nombreuses récidives uniquement locales sont traitées avec une intention curative ; un plan de traitement à visée curative pour une récidive uniquement locale indiquerait que le patient n'est pas éligible pour cet essai clinique. Une récidive uniquement locale doit être considérée comme incurable par l'oncologue traitant pour que le patient soit éligible.

4. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (Version 1.1). Les patients atteints d'une maladie osseuse uniquement ne sont pas éligibles.

5. Le patient a reçu au moins un traitement à base de trastuzumab ou de T-DM1 dans le cadre d'une maladie métastatique ou d'une récidive locorégionale incurable. Un schéma thérapeutique à base de trastuzumab ou de T-DM1 est considéré comme tout schéma thérapeutique comprenant du trastuzumab ou du T-DM1.

   Les patients doivent avoir eu au moins 1 ligne de traitement pour une maladie locorégionale récurrente métastatique et/ou incurable pour être éligibles. Une patiente est éligible quelle que soit la période écoulée depuis le traitement adjuvant tant qu'elle a une maladie qui progresse après au moins 1 ligne de traitement à base de trastuzumab dans le cadre d'une maladie métastatique et/ou d'une récidive locorégionale incurable.

6. Progression de la maladie pendant ou après au moins 1 traitement antérieur à base de trastuzumab ou de trastuzumab emtansine (T-DM1) dans le cadre d'une maladie métastatique ou d'une récidive locorégionale incurable.
7. Statut de performance ECOG ≤ 2.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
9. Disponibilité de tissus frais et/ou de tissus tumoraux d'archives lors du dépistage.

10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace lorsqu'elles sont sexuellement actives. Cela s'applique à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 100 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. L'investigateur ou un associé désigné est tenu d'informer la patiente sur la manière d'obtenir une contraception adéquate. La contraception hautement efficace est définie dans l'étude comme des méthodes qui atteignent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :

    je. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique).

    ii. Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable et implantable).

    iii. Dispositif intra-utérin (DIU).

    iv. Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).

    v. Occlusion tubaire bilatérale.

    vi. Partenaire vasectomisé avec succès.

    vii. Abstinence sexuelle.

11. Valeurs de laboratoire de base adéquates recueillies pas plus de 14 jours avant le début du traitement à l'étude :

    Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN pour les patients atteints d'une maladie métastatique du foie).

    Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patientes atteintes d'une atteinte hépatique due à un cancer du sein).

    Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si ce n'est pas sur la cible, cette évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures soit selon la formule abrégée MDRD soit par échantillonnage de 24 heures. Si le dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place.

    Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'ils n'aient pas de trouble de coagulopathie sous-jacent antérieur. Une surveillance étroite de ces patients (jour 15 du cycle 1 et jour 1 de chaque cycle) sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale.

    Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L. Pour les patientes atteintes d'une infiltration de la moelle osseuse du cancer du sein, numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L.

    Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L. Pour les patients présentant une infiltration maligne de la moelle osseuse, numération ANC ≥ 0,75 x 109/L.

    Glycémie à jeun ≤ 6,0 mmol/L si non diabétique ou ≤ 8,9 mmol/L si diabétique.

12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, telle que déterminée par ECHO ou MUGA.
13. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires cliniquement significatifs associés à une radiothérapie et à une chimiothérapie antérieures, à l'exception de la fatigue ou de la neuropathie.

Critère d'exclusion

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au moment de la sélection seront exclus de l'inscription à l'étude :

1. Atteinte cérébrale connue du cancer du sein, sauf si elle est contrôlée de manière adéquate sur la base du jugement clinique du médecin traitant.
2. Insuffisance cardiaque congestive > Classe II de la New York Heart Association (NYHA).
3. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois). Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'inscription.
4. Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon avis investigateur).
5. Diabète sucré de type I ou II non contrôlé. Défini comme HbA1c> 8,5% tel que déterminé lors des évaluations de dépistage en laboratoire.
6. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inscription.
7. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
8. Infections actives, cliniquement graves > CTCAE Grade 2 (CTCAE v4.0).
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent être dépistés pour le VHB et le VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant le panel de laboratoire de routine du virus de l'hépatite. Les patients dont le test est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB ; les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC.
11. Patients avec CMV PCR positif.
12. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
13. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
14. Protéinurie de grade 3 ou supérieur (CTCAE v4.0). Le patient sera exclu si > 2+ à l'analyse d'urine (sauf si la collecte sur 24 heures montre des protéines urinaires sur 24 heures < 3,5 g/24 heures).
15. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur).
16. Diagnostic concomitant de phéochromocytome.
17. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
18. Toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure, à l'exclusion de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et des paramètres de la moelle osseuse.
19. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments testés, des classes de médicaments testés ou des excipients de la formulation.
20. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
21. Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude.

22. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.

    Traitements et médicaments antérieurs exclus :

23. Traitement avec des médicaments expérimentaux autres que les inhibiteurs de PI3K moins de 28 jours avant le début du traitement.
24. Traitement immunosuppresseur en cours.
25. Radiothérapie ou immuno-/chimiothérapie moins de 4 semaines (28 jours) avant le début du traitement.
26. Facteurs de croissance myéloïdes moins de 7 jours avant le début du traitement.
27. Transfusion sanguine ou plaquettaire moins de 7 jours avant le début du traitement.
28. Corticothérapie systémique en cours à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée 7 jours avant la réalisation de la tomodensitométrie de dépistage (ou TEP-TDM/IRM selon RECIST 1.1) et à nouveau avant la première administration du médicament à l'étude. Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose minimale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent continuer à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés.
29. Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe.
30. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) moins de 28 jours avant le début du traitement. Cela n'inclut pas la biopsie spécifique à l'étude.
31. Thérapie anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
32. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est interdite du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la visite de suivi de sécurité.
33. L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 est interdite du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la visite de suivi de sécurité.

Le zolédronate ou le denosumab pour les patients présentant des métastases osseuses sont autorisés.