Ensaio Fase Ib/II de coPANlisib em Combinação com Trastuzumab em Câncer de Mama HER2-positivo. (Estudo da Pantera) (Panther)

Critério de inclusão

Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Mulheres adultas ≥ 18 anos de idade.

2. Câncer de mama HER2-positivo confirmado histologicamente:

   Superexpressão de HER2 documentada pelo laboratório local (IHC 3+ ou FISH ou CISH positivo).

   IHC 3+ ou FISH/CISH positivo em biópsia diagnóstica de mama ou amostra de ressecção cirúrgica de mama ou biópsia de local de doença metastática.

3. Câncer de mama metastático ou incurável recorrente:

   Doença recorrente elegível é uma doença recorrente que é considerada incurável pelo oncologista responsável. Muitas recorrências apenas locais são tratadas com intenção curativa; um plano de tratamento com intenção curativa para uma recorrência apenas local indicaria que o paciente não é elegível para este ensaio clínico. Uma recorrência apenas local deve ser considerada incurável pelo oncologista assistente para que o paciente seja elegível.

4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST (Versão 1.1). Pacientes com doença apenas óssea não são elegíveis.

5. O paciente recebeu pelo menos um regime de tratamento baseado em trastuzumabe ou baseado em T-DM1 no cenário de doença metastática ou recorrência locorregional incurável. Um regime de tratamento baseado em trastuzumabe ou baseado em T-DM1 é considerado qualquer regime de tratamento que inclua trastuzumabe ou T-DM1.

   Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 linha de terapia para doença recorrente locorregional metastática e/ou incurável para serem elegíveis. Um paciente é elegível independentemente do período de tempo desde a terapia adjuvante, desde que tenha doença que esteja progredindo após pelo menos 1 linha de terapia baseada em trastuzumabe no cenário de doença metastática e/ou recorrência locorregional incurável.

6. Progressão da doença durante ou após pelo menos 1 regime de tratamento anterior à base de trastuzumabe ou trastuzumabe entansina (T-DM1) no cenário de doença metastática ou recorrência locorregional incurável.
7. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. Disponibilidade de tecido fresco e/ou tecido tumoral de arquivo na triagem.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz quando estiverem sexualmente ativas. Isso se aplica desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 100 dias após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o paciente sobre como obter um controle de natalidade adequado. A contracepção altamente eficaz é definida no estudo como métodos que atingem uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

    eu. Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica).

    ii. Contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável).

    iii. Dispositivo intra-uterino (DIU).

    4. Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU).

    v. Oclusão tubária bilateral.

    vi. Parceiro vasectomizado com sucesso.

    vii. Abstinência sexual.

11. Valores laboratoriais basais adequados coletados não mais que 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN para pacientes com doença metastática no fígado).

    Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de câncer de mama).

    Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula abreviada MDRD ou por amostragem de 24 horas. Se o resultado posterior estiver dentro do intervalo aceitável, ele poderá ser usado para atender aos critérios de inclusão.

    Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Os pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não haja nenhum distúrbio de coagulopatia subjacente anterior. O monitoramento rigoroso desses pacientes (Dia 15 do Ciclo 1 e Dia 1 de cada ciclo) será realizado até que o INR/PTT esteja estável com base em uma medição pré-dose conforme definido pelo padrão local de tratamento.

    Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. Para pacientes com infiltração de medula óssea de câncer de mama, contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L.

    Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L. Para pacientes com infiltração maligna da medula óssea, contagem de CAN ≥ 0,75 x 109/L.

    Glicemia em jejum ≤ 6,0 mmol/L se não diabético ou ≤ 8,9 mmol/L se diabético.

12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), igual ou superior ao limite inferior normal da Instituição, conforme determinado por ECO ou MUGA.
13. Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos colaterais clinicamente significativos associados à radioterapia e quimioterapia anteriores, com exceção de fadiga ou neuropatia.

Critério de exclusão

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no momento da triagem serão excluídos do registro do estudo:

1. Envolvimento conhecido do câncer de mama no cérebro, a menos que adequadamente controlado com base no julgamento clínico do médico assistente.
2. Insuficiência cardíaca congestiva > Classe II da New York Heart Association (NYHA).
3. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses). Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do registro.
4. Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador).
5. Diabetes melito tipo I ou II não controlado. Definido como HbA1c > 8,5% conforme determinado durante as avaliações laboratoriais de triagem.
6. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do registro.
7. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
8. Infecções ativas, clinicamente graves > CTCAE Grau 2 (CTCAE v4.0).
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Os pacientes com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA; pacientes com teste positivo para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para RNA-HCV.
11. Pacientes com CMV PCR positivo.
12. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
13. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
14. Proteinúria de Grau 3 ou superior (CTCAE v4.0). O paciente será excluído se > 2+ no exame de urina (a menos que a coleta de 24 horas mostre proteína urinária de 24 horas < 3,5 g/24 horas).
15. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador).
16. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma.
17. Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez de soro ou urina no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.
18. Toxicidade não resolvida superior a CTCAE Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, neuropatia periférica e parâmetros da medula óssea.
19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas de teste, classes de drogas de teste ou excipientes na formulação.
20. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
21. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo.

22. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.

    Excluídos terapias e medicamentos anteriores:

23. Tratamento com drogas experimentais diferentes dos inibidores de PI3K menos de 28 dias antes do início do tratamento.
24. Terapia imunossupressora em andamento.
25. Radioterapia ou imunoterapia/quimioterapia menos de 4 semanas (28 dias) antes do início do tratamento.
26. Fatores de crescimento mielóide menos de 7 dias antes do início do tratamento.
27. Transfusão de sangue ou plaquetas menos de 7 dias antes do início do tratamento.
28. Corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente. A terapia anterior com corticosteroides deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida 7 dias antes da realização da tomografia computadorizada de triagem (ou PET-CT/MRI conforme RECIST 1.1) e novamente antes da administração do primeiro medicamento do estudo. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteroides, os corticosteroides devem ser reduzidos para a dose mínima permitida antes da triagem. Os pacientes podem continuar a usar corticosteroides tópicos ou inalatórios.
29. História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
30. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) menos de 28 dias antes do início do tratamento. Isso não inclui a biópsia específica do estudo.
31. Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
32. O uso de inibidores fortes de CYP3A4 é proibido a partir do dia -14 do ciclo 1 até a visita de acompanhamento de segurança.
33. O uso de indutores de CYP3A4 é proibido a partir do dia -14 do ciclo 1 até a visita de acompanhamento de segurança.

Zoledronato ou denosumabe para pacientes com metástase óssea é permitido.