Фаза Ib/II испытания коПАНлисиба в комбинации с трастузумабом при HER2-положительном раке молочной железы. (Этюд пантеры) (Panther)

Критерии включения

Пациенты имеют право быть включенными в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Взрослые женщины ≥ 18 лет.

2. Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы:

   Задокументированная сверхэкспрессия HER2 в местной лаборатории (IHC 3+ или FISH или CISH положительный).

   ИГХ 3+ или положительный результат FISH/CISH при диагностической биопсии молочной железы, образце хирургической резекции молочной железы или биопсии места метастатического заболевания.

3. Рецидивирующий неизлечимый или метастатический рак молочной железы:

   Подходящим рецидивирующим заболеванием является рецидивирующее заболевание, которое лечащий онколог считает неизлечимым. Многие местные рецидивы лечатся с лечебной целью; план лечения с лечебным намерением для местного рецидива будет указывать на то, что пациент не подходит для этого клинического исследования. Местный рецидив должен быть сочтен лечащим онкологом неизлечимым, чтобы пациент соответствовал критериям.

4. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1). Пациенты с заболеванием только костей не имеют права.

5. Пациент получил по крайней мере одну схему лечения на основе трастузумаба или T-DM1 в связи с метастатическим заболеванием или неизлечимым местно-регионарным рецидивом. Схема лечения на основе трастузумаба или T-DM1 считается любой схемой лечения, включающей трастузумаб или T-DM1.

   Пациенты должны иметь по крайней мере 1 линию терапии метастатического и/или неизлечимого локорегионарного рецидивирующего заболевания, чтобы иметь право на участие. Пациент имеет право на участие независимо от периода времени от адъювантной терапии, если у нее есть заболевание, которое прогрессирует после как минимум 1 линии терапии на основе трастузумаба в условиях метастатического заболевания и/или неизлечимого местно-регионарного рецидива.

6. Прогрессирование заболевания во время или после по крайней мере 1 предшествующей схемы лечения на основе трастузумаба или трастузумаба эмтанзина (T-DM1) в условиях метастатического заболевания или неизлечимого местно-регионарного рецидива.
7. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Наличие свежей ткани и/или архивной опухолевой ткани при скрининге.

10. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции при активной половой жизни. Это применяется с момента подписания формы информированного согласия и до истечения не менее 100 дней после последнего введения исследуемого препарата. Исследователь или назначенный сотрудник должны посоветовать пациентке, как добиться адекватного контроля над рождаемостью. Высокоэффективная контрацепция определяется в исследовании как методы, которые при последовательном и правильном использовании обеспечивают частоту неудач менее 1% в год. К таким методам относятся:

    я. Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная).

    II. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная и имплантируемая).

    III. Внутриматочная спираль (ВМС).

    IV. Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС).

    v. Двусторонняя трубная окклюзия.

    ви. Успешная вазэктомия партнера.

    vii. Половое воздержание.

11. Адекватные базовые лабораторные показатели, собранные не более чем за 14 дней до начала исследуемого лечения:

    Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (< 3 х ВГН для пациентов с метастатическим поражением печени).

    Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени от рака молочной железы).

    Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с сокращенной формулой «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD). Если результат не соответствует целевому значению, эту оценку можно повторить один раз по крайней мере через 24 часа либо в соответствии с сокращенной формулой MDRD, либо путем отбора проб через 24 часа. Если более поздний результат находится в допустимом диапазоне, его можно использовать вместо этого для выполнения критериев включения.

    Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Пациенты, получающие терапевтическое лечение с помощью таких агентов, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии отсутствия предшествующего основного коагулопатического расстройства. Тщательное наблюдение за этими пациентами (15-й день цикла 1 и 1-й день каждого цикла) будет проводиться до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом лечения.

    Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л. У пациентов с инфильтрацией костного мозга раком молочной железы количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л.

    Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл.

    Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 109/л. У пациентов со злокачественной инфильтрацией костного мозга число АНК ≥ 0,75 x 109/л.

    Глюкоза крови натощак ≤ 6,0 ммоль/л, если нет диабета, или ≤ 8,9 ммоль/л, если диабет.

12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на уровне или выше нижнего предела нормы Учреждения, определяемого с помощью ЭХО или MUGA.
13. Пациенты должны были оправиться от клинически значимых побочных эффектов, связанных с предшествующей лучевой терапией и химиотерапией, за исключением утомляемости или невропатии.

Критерий исключения

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев на момент скрининга, будут исключены из регистрации в исследовании:

1. Известное вовлечение головного мозга раком молочной железы, если оно не контролируется должным образом на основании клинического заключения лечащего врача.
2. Застойная сердечная недостаточность > класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
3. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес). Инфаркт миокарда менее чем за 6 мес до постановки на учет.
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по мнению исследователя).
5. Неконтролируемый сахарный диабет I или II типа. Определяется как HbA1c > 8,5%, как определено во время скрининговых лабораторных оценок.
6. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до регистрации.
7. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
8. Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE Grade 2 (CTCAE v4.0).
9. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием рутинной лабораторной панели вируса гепатита. Пациенты с положительным результатом теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) или центральные антитела вируса гепатита В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении ДНК вируса гепатита В; пациенты с положительным результатом теста на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если у них отрицательный результат на РНК ВГС.
11. Пациенты с положительным результатом ПЦР на ЦМВ.
12. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
13. Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
14. Протеинурия степени 3 или выше (CTCAE v4.0). Пациент будет исключен, если > 2+ в анализе мочи (если 24-часовой сбор мочи не покажет 24-часовой уровень белка в моче < 3,5 г/24 часа).
15. История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и / или серьезное нарушение функции легких (по оценке исследователя).
16. Сопутствующий диагноз: феохромоцитома.
17. Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в сыворотке крови или моче максимум за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
18. Неразрешенная токсичность выше CTCAE Grade 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, периферической нейропатии и параметров костного мозга.
19. Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.
20. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
21. Любые заболевания или медицинские состояния, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность пациентов и их согласие на участие в исследовании.

22. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.

    Исключенные предыдущие методы лечения и лекарства:

23. Лечение исследуемыми препаратами, кроме ингибиторов PI3K, менее чем за 28 дней до начала лечения.
24. Постоянная иммуносупрессивная терапия.
25. Лучевая терапия или иммуно-/химиотерапия менее чем за 4 недели (28 дней) до начала лечения.
26. Миелоидные факторы роста менее чем за 7 дней до начала лечения.
27. Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала лечения.
28. Продолжающаяся системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона более 15 мг или эквивалента. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы за 7 дней до проведения скрининговой компьютерной томографии (или ПЭТ-КТ/МРТ в соответствии с RECIST 1.1) и повторно до первого введения исследуемого препарата. Если пациент находится на длительном лечении кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до минимально допустимой. Пациенты могут продолжать использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
29. История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
30. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) менее чем за 28 дней до начала лечения. Это не включает биопсию, специфичную для исследования.
31. Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин).
32. Использование сильных ингибиторов CYP3A4 запрещено с -14 дня цикла 1 до контрольного визита по безопасности.
33. Использование индукторов CYP3A4 запрещено с -14 дня цикла 1 до контрольного визита по вопросам безопасности.

Золедронат или деносумаб для пациентов с метастазами в кости разрешены.