Studie fáze I MLN0128 a MLN8237 u pacientek s pokročilými solidními nádory a metastatickým triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Aby byl každý pacient zařazen do studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
2. Skupina s eskalací dávky: Pacienti musí mít diagnózu histologicky potvrzeného solidního nádoru, který je nevyléčitelný a refrakterní na standardní terapii nebo pro který standardní terapie neexistuje.

3. Skupina 1 a 2 kohorty expanze dávky: Pacienti musí mít diagnózu histologicky potvrzeného metastatického TNBC definovaného jako negativní na estrogenový receptor, progesteronový receptor a HER2. Pacienti musí podstoupit buď adjuvantní nebo chemoterapii první linie pro metastatické onemocnění. Negativní pro estrogenový a progesteronový receptor zahrnuje následující:

   • Zpráva o lokální patologii je klasifikuje jako negativní
   • Allred Skóre 2 nebo nižší
   • <1% pozitivní barvení Po projednání se sponzorem mohou být také zapsáni jedinci s jinými typy solidních nádorů než TNBC. Tito jedinci musí mít diagnózu histologicky potvrzeného solidního nádoru, který je nevyléčitelný a refrakterní na standardní terapii nebo pro který žádná standardní terapie neexistuje.
4. Skupina karcinomu pankreatu: Pacienti musí mít diagnózu lokálně pokročilého nebo metastazujícího adenokarcinomu pankreatu, kteří byli dříve léčeni standardní systémovou léčbou nebo jimi nebyli kandidáti. Skupina 1 a 2 kohorty s expanzí dávky: Alespoň jedna nádorová léze vhodná pro opakování biopsie jádrovou jehlou nebo punčovou biopsii bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací.
5. Skupina 1 a 2 kohorty s expanzí dávky: Alespoň jedna nádorová léze vhodná pro opakování biopsie jádrovou jehlou nebo punčovou biopsii bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (viz příloha 1)
7. Tři týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od předchozí systémové protinádorové léčby; alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a zotavení; alespoň 2 týdny od paliativního záření a zotavil se. Není povoleno více než 450 mg/m2 kumulativní dávky doxorubicinu nebo ekvivalentní dávky antracyklinu.
8. Všechny akutní toxicity související s předchozí terapií musí před vstupem do studie vymizet na stupeň < 1 s výjimkou alopecie.

9. Pro ženy:

   • Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • Chirurgicky sterilní, OR
   • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   U mužů, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí:

   • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (Pravidelná abstinence [např. , kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
   • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku

10. Screening klinických laboratorních hodnot, jak je uvedeno níže:

    1. Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby podpory myeloidního růstového faktoru, trombocytární nebo PRBC transfuzní podpory do 14 dnů.
    2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruviktransamináza-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pokud jsou přítomny metastázy v játrech);
    3. Renální: Kreatinin < 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě Cockroft-Gaultova odhadu nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin) (Příloha 2);
    4. Metabolické: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) <7,0 %, sérová glukóza nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl;
    5. U pacientů podstupujících sériové biopsie nádoru musí být INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT) v rozmezí 1,5 násobku horní hranice normálu.
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > LLN institucionálního standardu normálu, měřeno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
12. Schopnost polykat perorální léky.
13. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

14. Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Mozkové metastázy, které byly léčeny
    2. Žádné známky progrese onemocnění po dobu ≥ 4 týdnů nebo krvácení po léčbě
    3. Vysazení léčby dexamethasonem po dobu 2 týdnů před podáním první dávky MLN0128
    4. Žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik.

Kritéria vyloučení

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

1. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
2. Známá infekce virem lidské imunodeficience.
3. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
4. Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.
5. Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
6. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
7. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
8. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
9. Kojící nebo těhotná.
10. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci MLN0128. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy.
11. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.

12. Anamnéza některého z následujících projevů během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

    1. Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
    2. Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
    3. Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
    4. Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
    5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha 3)
    6. Plicní embolie

13. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

    1. Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních činidel ke kontrole hypertenze před 1. cyklem 1. dnem je povoleno.
    2. Plicní Hypertenze
    3. Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
    4. Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
    5. Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
    6. Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
    7. Prodloužení výchozího intervalu QT (QTc) s korekcí rychlosti (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
14. Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 nebo CYP2C19 během 1 týdne před první dávkou studovaného léku.
15. Pacienti dostávající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku.
16. Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku.
17. U pacientů podstupujících sériové biopsie nádoru, se známou krvácivou diatézou nebo s abnormálním krvácením v anamnéze nebo vyžadují antikoagulační léčbu, kterou nelze kvůli biopsii přerušit.