Estudo de Fase I de MLN0128 e MLN8237 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados e Câncer de Mama Triplo-negativo Metastático

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. Coorte de escalonamento de dose: os pacientes devem ter um diagnóstico de tumor sólido confirmado histologicamente que seja incurável e refratário à terapia padrão ou para o qual não exista terapia padrão.

3. Grupo de Coorte de Expansão de Dose 1 e 2: Os pacientes devem ter um diagnóstico de TNBC metastático confirmado histologicamente definido como negativo para receptor de estrogênio, receptor de progesterona e HER2. Os pacientes devem ter recebido quimioterapia adjuvante ou de primeira linha para doença metastática. Negativo para receptor de estrogênio e progesterona inclui o seguinte:

   • O relatório de patologia local os classifica como negativos
   • Pontuação Allred de 2 ou menos
   • <1% de coloração positiva Indivíduos com tipos de tumores sólidos diferentes do TNBC também podem ser inscritos após discussão com o Patrocinador. Esses indivíduos devem ter um diagnóstico de tumor sólido confirmado histologicamente que seja incurável e refratário à terapia padrão ou para o qual não exista terapia padrão.
4. Coorte de câncer pancreático: os pacientes devem ter um diagnóstico de adenocarcinoma pancreático localmente avançado ou metastático previamente tratado com ou não um candidato para terapia sistêmica padrão de tratamento. Grupo de Coorte de Expansão de Dose 1 e 2: Pelo menos uma lesão tumoral passível de repetição de biópsia com agulha grossa ou punção sem risco inaceitável de complicação importante do procedimento.
5. Grupo de Coorte de Expansão de Dose 1 e 2: Pelo menos uma lesão tumoral passível de repetição de biópsia com agulha grossa ou punção sem risco inaceitável de complicação importante do procedimento.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (consulte o Apêndice 1)
7. Três semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de terapia anticancerígena sistêmica anterior; pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e recuperado; pelo menos 2 semanas de radiação paliativa e recuperado. Não é permitido mais do que 450 mg/m2 de dose cumulativa de doxorrubicina ou dose equivalente de antraciclina.
8. Todas as toxicidades agudas relacionadas ao tratamento da terapia anterior devem ter resolvido para Grau < 1 antes da entrada no estudo, excluindo alopecia.

9. Para mulheres:

   • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • Cirurgicamente estéril, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo OU concordem em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver em acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação] e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.

   Para os homens, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), eles devem:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo, OU concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (abstinência periódica [por exemplo , calendário, ovulação, sintotérmico, métodos de pós-ovulação para a parceira] e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
   • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

10. Triagem de valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo:

    1. Reserva de medula óssea compatível com: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de suporte de fator de crescimento mieloide, suporte de plaquetas ou transfusão de hemácias em 14 dias.
    2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica-AST/SGOT e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas);
    3. Renal: Creatinina < 1,5 X LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa de Cockroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas) (Apêndice 2);
    4. Metabólico: hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7,0%, glicemia de jejum (≤ 130 mg/dL) e triglicerídeos de jejum ≤ 300 mg/dL;
    5. Para pacientes submetidos a biópsias seriadas de tumores, o INR e o tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT) devem estar dentro de 1,5 X o limite superior do normal.
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > LIN do padrão institucional de normal conforme medido por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
12. Capacidade de engolir medicamentos orais.
13. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

14. Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

    1. Metástases cerebrais que foram tratadas
    2. Nenhuma evidência de progressão da doença por ≥ 4 semanas ou hemorragia após o tratamento
    3. Sem tratamento com dexametasona por 2 semanas antes da administração da primeira dose de MLN0128
    4. Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas.

Critério de exclusão

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que pudesse comprometer a participação do paciente no estudo.
2. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
3. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
4. História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.
5. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
6. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, ou conhecido ou suspeito de infecção ativa por hepatite C.
7. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
8. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
9. Amamentando ou grávida.
10. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de MLN0128. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.
11. Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

12. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

    1. Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
    2. Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
    3. Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
    4. Colocação de marcapasso para controle do ritmo
    5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 3)
    6. Embolia pulmonar

13. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

    1. Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Dia 1 do Ciclo 1 é permitido.
    2. Hipertensão pulmonar
    3. Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
    4. Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
    5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
    6. História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
    7. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
14. Tratamento com fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
16. Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.
17. Para pacientes submetidos a biópsias seriadas de tumores, diátese hemorrágica conhecida ou histórico de sangramento anormal ou que necessitem de terapia anticoagulante que não pode ser interrompida para biópsia.