Vaiheen I tutkimus MLN0128:sta ja MLN8237:stä potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet ja metastaattinen kolminegagatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Jokaisen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. 18-vuotiaat tai vanhemmat mies- tai naispotilaat.
2. Annoksen korotuskohortti: Potilailla on oltava diagnoosi histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on parantumaton ja kestänyt tavanomaiselle hoidolle tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa.

3. Annoksen laajennuskohorttiryhmät 1 ja 2: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen TNBC-diagnoosi, joka on määritelty negatiiviseksi estrogeenireseptorille, progesteronireseptorille ja HER2:lle. Potilaiden on täytynyt saada joko adjuvanttia tai ensilinjan kemoterapiaa metastasoituneen taudin vuoksi. Negatiivinen estrogeeni- ja progesteronireseptorille sisältää seuraavat:

   • Paikallinen patologiaraportti luokittelee ne negatiivisiksi
   • Allred-pisteet 2 tai alle
   • < 1 % positiivinen värjäys Kohteet, joilla on muita kiinteitä kasvaintyyppejä kuin TNBC, voidaan myös ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa. Näillä koehenkilöillä on oltava diagnoosi histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on parantumaton ja kestänyt tavanomaiselle hoidolle tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa.
4. Haimasyöpäkohortti: Potilailla on oltava diagnoosi paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta haiman adenokarsinoomasta, jota on aiemmin hoidettu tavallisella systeemisellä hoidolla tai ei. Annoslaajennuskohorttiryhmät 1 ja 2: Vähintään yksi kasvainleesio, joka voidaan toistaa ydinneulabiopsialla tai lyöntibiopsialla ilman, että riskiä suuresta toimenpidekomplikaatiosta on kohtuuton.
5. Annoslaajennuskohorttiryhmät 1 ja 2: Vähintään yksi kasvainleesio, joka voidaan toistaa ydinneulabiopsialla tai lyöntibiopsialla ilman, että riskiä suuresta toimenpidekomplikaatiosta on kohtuuton.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​< 1 (katso liite 1)
7. Kolme viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta systeemisestä syöpähoidosta; vähintään 4 viikkoa suuresta leikkauksesta ja toipunut; vähintään 2 viikkoa palliatiivisesta säteilystä ja toipunut. Doksorubisiinin tai vastaavan antrasykliinin kumulatiivinen annos ei saa ylittää 450 mg/m2.
8. Kaikkien aikaisemman hoidon akuuttien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava hävinneet asteeseen < 1 ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta kaljuutta.

9. Naisille:

   • Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä, TAI
   • Kirurgisesti steriili, TAI
   • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen TAI suostumaan todelliseen raittiuteen, kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, postovulaatiomenetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   Miesten, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), heidän on:

   • Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta TAI suostumaan harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (Jaksottainen raittius [esim. , kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] ja vieroitusmenetelmät eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
   • suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen

10. Kliiniset laboratorioarvot seulotaan seuraavasti:

    1. Luuydinreservi vastaa seuraavia: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl. Arvot tulee saada ilman myeloidisen kasvutekijän tukea, verihiutaleiden tai PRBC-siirtotukea 14 päivän kuluessa.
    2. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi-AST/SGOT ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi-ALT/SGPT) ≤ ULN (x5 x SGPT) ≤ ULN (x5 x 2). jos maksametastaaseja esiintyy);
    3. Munuaiset: Kreatiniini < 1,5 X ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min joko Cockroft-Gault-arvion tai virtsankeruun (12 tai 24 tuntia) perusteella (Liite 2);
    4. Metabolia: Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) <7,0 % seerumin paastoglukoosi (≤ 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit < 300 mg/dl;
    5. Potilaille, joille tehdään sarjakasvainbiopsiat, INR:n ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava 1,5 kertaa normaalin ylärajasta.
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > LLN institutionaalisesta normaalista mitattuna kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) neljän viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
12. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
13. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

14. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    1. Aivometastaasit, jotka on hoidettu
    2. Ei näyttöä taudin etenemisestä ≥ 4 viikkoon tai verenvuodosta hoidon jälkeen
    3. deksametasonihoidon ulkopuolella 2 viikkoa ennen ensimmäisen MLN0128-annoksen antamista
    4. Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille tai epilepsialääkkeille.

Poissulkemiskriteerit

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen:

1. Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.
2. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
3. Sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä. Koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %.
4. Tunnettu hallitsematon uniapneaoireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve.
5. Systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibioottihoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai muu vakava infektio.
6. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio.
7. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
8. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista, tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
9. Imetys tai raskaana oleva.
10. Aiemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä johtuvat imeytymishäiriöt, jotka voivat muuttaa MLN0128:n imeytymistä. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne.
11. Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

12. Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

    1. Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
    2. Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
    3. Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
    4. Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
    5. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite 3)
    6. Keuhkoveritulppa

13. Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

    1. Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen syklin 1 päivää 1 on sallittua.
    2. Keuhkoverenpainetauti
    3. Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
    4. Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
    5. Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
    6. Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
    7. Nopeudella korjatun QT-ajan (QTc) lähtötilanteen pidentyminen (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
14. Hoito sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2C19:n vahvoilla estäjillä ja/tai indusoijilla 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
15. Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisesti tai suun kautta otettavia steroideja, lukuun ottamatta inhalaattoreita tai pieniannoksista hormonikorvaushoitoa) 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen antamista.
16. Protonipumpun estäjän (PPI) päivittäinen tai krooninen käyttö ja/tai PPI:n ottaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista.
17. Potilaille, joille tehdään sarjakasvainbiopsiat, joilla on tiedossa verenvuotodiateesi tai aiempi epänormaali verenvuoto tai jotka tarvitsevat antikoagulaatiohoitoa, jota ei voida keskeyttää biopsiaa varten.