Fase I-studie van MLN0128 en MLN8237 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren en gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Elke patiënt moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Dosisescalatiecohort: Patiënten moeten de diagnose hebben van een histologisch bevestigde solide tumor die ongeneeslijk en refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.

3. Dosisuitbreiding Cohort Groep 1 en 2: Patiënten moeten een diagnose hebben van histologisch bevestigde gemetastaseerde TNBC gedefinieerd als negatief voor oestrogeenreceptor, progesteronreceptor en HER2. Patiënten moeten adjuvante of eerstelijns chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Negatief voor oestrogeen- en progesteronreceptor omvat het volgende:

   • Het lokale pathologierapport classificeert ze als negatief
   • Allred-score van 2 of lager
   • <1% positieve kleuring Proefpersonen met andere solide tumortypes dan TNBC kunnen ook worden ingeschreven na overleg met de sponsor. Deze proefpersonen moeten de diagnose hebben van een histologisch bevestigde solide tumor die ongeneeslijk en refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.
4. Pancreaskankercohort: Patiënten moeten een diagnose hebben van lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, eerder behandeld met of niet in aanmerking komend voor standaardzorg systemische therapie. Dosisuitbreiding Cohortgroep 1 en 2: ten minste één tumorlaesie die vatbaar is voor herhaling van een kernnaaldbiopsie of punchbiopsie zonder onaanvaardbaar risico op een grote procedurele complicatie.
5. Dosisuitbreiding Cohortgroep 1 en 2: ten minste één tumorlaesie die vatbaar is voor herhaling van een kernnaaldbiopsie of punchbiopsie zonder onaanvaardbaar risico op een grote procedurele complicatie.
6. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (zie bijlage 1)
7. Drie weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vanaf eerdere systemische antikankertherapie; minimaal 4 weken na een grote operatie en hersteld; minimaal 2 weken verwijderd van palliatieve bestraling en hersteld. Niet meer dan 450 mg/m2 cumulatieve dosis doxorubicine of equivalente dosis anthracycline is toegestaan.
8. Alle acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten van eerdere therapie moeten zijn verminderd tot graad < 1 voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van alopecia.

9. Voor dames:

   • Postmenopauzale ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF
   • Chirurgisch steriel, OF
   • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF ga ermee akkoord om echte onthouding toe te passen, wanneer dit in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

   Voor mannen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten ze:

   • Stem ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF stem ermee in om echte onthouding toe te passen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. , kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
   • Ga akkoord om geen sperma te doneren tijdens deze studie of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

10. Screening van klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

    1. Beenmergreserve consistent met: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L; hemoglobine ≥ 9 g/dL. Waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder ondersteuning van myeloïde groeifactor, bloedplaatjes of PRBC-transfusie.
    2. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn);
    3. Nier: creatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min, gebaseerd op een schatting van Cockroft-Gault of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur) (bijlage 2);
    4. Metabolisch: geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) <7,0%, nuchtere serumglucose (≤ 130 mg/dL) en nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dL;
    5. Voor patiënten die seriële tumorbiopten ondergaan, moeten de INR en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen 1,5 maal de bovengrens van normaal liggen.
11. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) > LLN van de institutionele norm van normaal zoals gemeten door middel van echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
13. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

14. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    1. Hersenmetastasen die behandeld zijn
    2. Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende ≥ 4 weken of bloeding na behandeling
    3. Stop met dexamethason gedurende 2 weken vóór toediening van de eerste dosis MLN0128
    4. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
2. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
3. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%.
4. Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof.
5. Systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie.
6. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
7. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
8. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
9. Borstvoeding of zwanger.
10. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van MLN0128 kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten.
11. Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Geschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel:

    1. Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
    2. Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
    3. Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
    4. Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
    5. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen (zie bijlage 3)
    6. Longembolie

13. Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

    1. Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Het gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór dag 1 van cyclus 1 is toegestaan.
    2. Pulmonale hypertensie
    3. Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
    4. Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
    5. Medisch significante (symptomatische) bradycardie
    6. Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
    7. Basislijnverlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
14. Behandeling met sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 of CYP2C19 binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Voor patiënten die seriële tumorbiopten ondergaan, een bekende bloedingsdiathese of een voorgeschiedenis van abnormale bloedingen hebben of een antistollingstherapie nodig hebben die niet kan worden onderbroken voor een biopsie.