Фаза I исследования MLN0128 и MLN8237 у пациентов с запущенными солидными опухолями и метастатическим трижды негативным раком молочной железы

Критерии включения:

Для включения в исследование каждый пациент должен соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Когорта повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая неизлечима и не поддается стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии.

3. Группа увеличения дозы 1 и 2: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический ТНРМЖ, определяемый как отрицательный для рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и HER2. Пациенты должны получать либо адъювантную химиотерапию, либо химиотерапию первой линии по поводу метастатического заболевания. Отрицательные для рецептора эстрогена и прогестерона включают следующее:

   • Отчет о локальной патологии классифицирует их как отрицательные
   • Allred Оценка 2 или ниже
   • Положительное окрашивание <1% Субъекты с солидными опухолями, отличными от ТНРМЖ, также могут быть включены после обсуждения со Спонсором. Эти субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая неизлечима и не поддается стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии.
4. Когорта рака поджелудочной железы: пациенты должны иметь диагноз местно-распространенной или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, ранее получавший или не являющийся кандидатом на стандартную системную терапию. Когорта увеличения дозы 1 и 2: по крайней мере одно опухолевое поражение, поддающееся повторной толстоигольной биопсии или пункционной биопсии без неприемлемого риска серьезных процедурных осложнений.
5. Когорта увеличения дозы 1 и 2: по крайней мере одно опухолевое поражение, поддающееся повторной толстоигольной биопсии или пункционной биопсии без неприемлемого риска серьезных процедурных осложнений.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 1 (см. Приложение 1)
7. Три недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после предшествующей системной противоопухолевой терапии; не менее 4 недель после серьезной операции и выздоровел; не менее 2 недель после паллиативного облучения и выздоровел. Допускается кумулятивная доза доксорубицина или эквивалентной дозы антрациклина не более 450 мг/м2.
8. Все острые проявления токсичности, связанные с предшествующей терапией, должны были разрешиться до степени < 1 до включения в исследование, за исключением алопеции.

9. Для женщин:

   • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильный, ИЛИ
   • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это необходимо соответствовать предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

   Мужчины, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны:

   • Согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата ИЛИ согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента (периодическое воздержание [например, , календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
   • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или через 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

10. Скрининг клинико-лабораторных показателей, как указано ниже:

    1. Резерв костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл. Значения должны быть получены без необходимости поддержки миелоидного фактора роста, тромбоцитов или переливания PRBC в течение 14 дней.
    2. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки-AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN). при наличии метастазов в печени);
    3. Почки: креатинин < 1,5 X ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании либо оценки Кокрофта-Голта, либо на основании сбора мочи (12 или 24 часа) (Приложение 2);
    4. Метаболический: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%, глюкоза сыворотки натощак (≤ 130 мг/дл) и триглицериды натощак ≤ 300 мг/дл;
    5. У пациентов, подвергающихся серийной биопсии опухоли, МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны быть в пределах 1,5-кратного верхнего предела нормы.
11. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > ННН установленного стандарта нормы, измеренная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
12. Способность проглатывать пероральные препараты.
13. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

14. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

    1. Метастазы в головной мозг, которые лечили
    2. Отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение ≥ 4 недель или кровотечения после лечения
    3. Прекращение лечения дексаметазоном в течение 2 недель до введения первой дозы MLN0128
    4. Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах.

Критерий исключения

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

1. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
2. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
3. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
4. Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.
5. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
6. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
7. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
8. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
9. Кормление грудью или беременность.
10. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболевания ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию MLN0128. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
11. Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.

12. Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата в анамнезе:

    1. Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
    2. Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
    3. Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
    4. Установка кардиостимулятора для контроля ритма
    5. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 3)
    6. Легочная эмболия

13. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

    1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Разрешено использование антигипертензивных средств для контроля артериального давления до 1-го дня цикла 1.
    2. Легочная гипертензия
    3. Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
    4. Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
    5. Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
    6. История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
    7. Исходное удлинение интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная тахикардия)
14. Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 или CYP2C19 в течение 1 недели, предшествующей первой дозе исследуемого препарата.
15. Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
16. Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.
17. Для пациентов, подвергающихся серийной биопсии опухоли, известному геморрагическому диатезу или аномальному кровотечению в анамнезе или нуждающимся в антикоагулянтной терапии, которую нельзя прерывать для биопсии.