Badanie fazy I MLN0128 i MLN8237 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Aby zostać włączonym do badania, każdy pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Kohorta zwiększania dawki: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie potwierdzonego histologicznie guza litego, który jest nieuleczalny i oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie.

3. Grupa 1 i 2 grupy kohortowej z rozszerzeniem dawki: Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie TNBC z przerzutami, określoną jako ujemna dla receptora estrogenowego, receptora progesteronowego i HER2. Pacjenci musieli otrzymać chemioterapię uzupełniającą lub chemioterapię pierwszego rzutu z powodu choroby przerzutowej. Negatywne dla receptora estrogenu i progesteronu obejmuje:

   • Raport lokalnej patologii klasyfikuje je jako negatywne
   • Allred Wynik 2 lub niższy
   • <1% barwienia pozytywnego Pacjenci z typami guzów litych innymi niż TNBC mogą również zostać włączeni po omówieniu ze Sponsorem. Osoby te muszą mieć zdiagnozowany histologicznie potwierdzony guz lity, który jest nieuleczalny i oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowa terapia.
4. Kohorta raka trzustki: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka trzustki, wcześniej leczonego lub niekwalifikującego się do standardowej terapii systemowej. Grupa kohortowa 1 i 2, w której zwiększano dawkę: Co najmniej jedna zmiana guza nadająca się do powtórzenia biopsji gruboigłowej lub biopsji punktowej bez niedopuszczalnego ryzyka poważnego powikłania po zabiegu.
5. Grupa kohortowa 1 i 2, w której zwiększano dawkę: Co najmniej jedna zmiana guza nadająca się do powtórzenia biopsji gruboigłowej lub biopsji punktowej bez niedopuszczalnego ryzyka poważnego powikłania po zabiegu.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (patrz Załącznik 1)
7. Trzy tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) z poprzedniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej; co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji i powrót do zdrowia; co najmniej 2 tygodnie od paliatywnej radioterapii i wyzdrowiał. Dozwolona dawka skumulowana doksorubicyny nie przekracza 450 mg/m2 pc. lub równoważnej dawki antracykliny.
8. Wszystkie ostre toksyczności związane z leczeniem z wcześniejszej terapii muszą ustąpić do stopnia < 1 przed włączeniem do badania, z wyłączeniem łysienia.

9. Dla kobiet:

   • Postmenopauza przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Chirurgicznie sterylny, LUB
   • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzą się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to w zgodnie z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

   Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

   • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
   • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

10. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

    1. Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl. Wartości muszą być uzyskane bez konieczności wspomagania szpikowym czynnikiem wzrostu, wspomagania transfuzją płytek krwi lub PRBC w ciągu 14 dni.
    2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-AlAT/SGPT w surowicy) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN) jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
    3. Nerki: Kreatynina < 1,5 X GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania Cockrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny) (Załącznik 2);
    4. Metaboliczny: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c)<7,0%, stężenie glukozy w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i triglicerydów na czczo ≤ 300 mg/dl;
    5. U pacjentów poddawanych seryjnym biopsjom guza INR i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT) muszą mieścić się w zakresie 1,5-krotności górnej granicy normy.
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > DGN normy obowiązującej w placówce, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielokrotnego bramkowania (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
12. Zdolność do połykania leków doustnych.
13. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

14. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    1. Przerzuty do mózgu, które zostały wyleczone
    2. Brak oznak progresji choroby przez ≥ 4 tygodnie lub krwotoku po leczeniu
    3. Odstawienie deksametazonu na 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki MLN0128
    4. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe.

Kryteria wyłączenia

Do badania nie należy włączać pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
2. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
3. Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%.
4. Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen.
5. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja.
6. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
7. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
8. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
9. Karmienie piersią lub ciąża.
10. Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie MLN0128. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
11. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

12. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

    1. Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
    2. Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
    3. Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
    4. Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
    5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 3)
    6. Zatorowość płucna

13. Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

    1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem cyklu.
    2. Nadciśnienie płucne
    3. Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
    4. Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
    5. Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
    6. Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
    7. Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
14. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 lub CYP2C19 w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku.
15. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
17. Dla pacjentów poddawanych seryjnym biopsjom guza, ze stwierdzoną skazą krwotoczną lub nieprawidłowym krwawieniem w wywiadzie lub wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, którego nie można przerwać w celu wykonania biopsji.