Fase I-studie av MLN0128 og MLN8237 hos pasienter med avanserte solide svulster og metastatisk trippel-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

Hver pasient må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.
2. Doseeskaleringskohort: Pasienter må ha en diagnose av en histologisk bekreftet solid svulst som er uhelbredelig og motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for.

3. Doseutvidelseskohort gruppe 1 og 2: Pasienter må ha diagnosen histologisk bekreftet metastatisk TNBC definert som negativ for østrogenreseptor, progesteronreseptor og HER2. Pasienter må ha mottatt enten adjuvant eller førstelinjekjemoterapi for metastatisk sykdom. Negativ for østrogen- og progesteronreseptor inkluderer følgende:

   • Lokal patologirapport klassifiserer dem som negative
   • Allred Poengsum på 2 eller lavere
   • <1 % positiv farging Personer med andre solide tumortyper enn TNBC kan også bli registrert etter diskusjon med sponsoren. Disse forsøkspersonene må ha en diagnose av en histologisk bekreftet solid svulst som er uhelbredelig og motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for.
4. Pankreaskreftkohort: Pasienter må ha en diagnose av lokalt avansert eller metastatisk pankreasadenokarsinom tidligere behandlet med eller ikke en kandidat for standardbehandling systemisk terapi. Doseutvidelseskohort gruppe 1 og 2: Minst én tumorlesjon som kan gjentas nålbiopsi eller stansebiopsi uten uakseptabel risiko for en større prosedyrekomplikasjon.
5. Doseutvidelseskohort gruppe 1 og 2: Minst én tumorlesjon som kan gjentas nålbiopsi eller stansebiopsi uten uakseptabel risiko for en større prosedyrekomplikasjon.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 1 (se vedlegg 1)
7. Tre uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra tidligere systemisk kreftbehandling; minst 4 uker etter større operasjon og restituert; minst 2 uker fra palliativ stråling og restituert. Ikke mer enn 450 mg/m2 kumulativ dose doksorubicin eller tilsvarende antracyklindose er tillatt.
8. Alle akutte behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere behandling må ha forsvunnet til grad < 1 før studiestart, unntatt alopecia.

9. For kvinner:

   • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   • Kirurgisk steril, ELLER
   • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   For menn, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status etter vasektomi), må de:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [f.eks. , kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
   • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

10. Screening av kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor:

    1. Benmargsreserve i samsvar med: absolutt antall nøytrofile granulocytter (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodplateantall ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL. Verdier må oppnås uten behov for støtte for myeloide vekstfaktorer, blodplate- eller PRBC-transfusjonsstøtte innen 14 dager.
    2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase-ALT/SGPT.5 xUL2N) ≤UL 2 hvis levermetastaser er tilstede);
    3. Nyre: Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min basert enten på Cockroft-Gault-estimat eller basert på urinoppsamling (12 eller 24 timer) (vedlegg 2);
    4. Metabolsk: glykosylert hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL;
    5. For pasienter som gjennomgår serielle tumorbiopsier, må INR og aktivert partiell tromboplastintid (PTT) være innenfor 1,5 X den øvre normalgrensen.
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > LLN av institusjonsstandarden for normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) innen 4 uker før første studielegemiddeladministrering.
12. Evne til å svelge orale medisiner.
13. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

14. Pasienter som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Hjernemetastaser som er behandlet
    2. Ingen tegn på sykdomsprogresjon i ≥ 4 uker eller blødning etter behandling
    3. Utenfor behandling med deksametason i 2 uker før administrasjon av første dose MLN0128
    4. Ingen pågående krav til deksametason eller antiepileptika.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

1. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.
2. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
3. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
4. Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.
5. Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
6. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
7. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
8. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før administrering av den første dosen av studiemedikamentet, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
9. Amming eller gravid.
10. Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert.
11. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet.

12. Anamnese med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

    1. Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    2. Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    3. Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
    4. Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt (se vedlegg 3)
    6. Lungeemboli

13. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

    1. Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk >180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt.
    2. Pulmonal hypertensjon
    3. Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
    4. Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
    5. Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
    7. Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
14. Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet.
15. Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
16. Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet.
17. For pasienter som gjennomgår serielle tumorbiopsier, kjent blødningsdiatese eller historie med unormal blødning eller krever antikoagulasjonsbehandling som ikke kan avbrytes for biopsi.