進行性固形腫瘍および転移性トリプルネガティブ乳がん患者を対象としたMLN0128およびMLN8237の第I相試験

包含基準:

研究に登録するには、各患者が以下の対象基準をすべて満たしている必要があります。

1. 18歳以上の男性または女性の患者。
2. 用量漸増コホート：患者は、組織学的に確認された固形腫瘍が不治で標準治療に抵抗性である、または標準治療が存在しないと診断されていなければなりません。

3. 用量拡大コホート グループ 1 および 2: 患者は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および HER2 が陰性であると定義された、組織学的に確認された転移性 TNBC の診断を受けていなければなりません。 患者は転移性疾患に対する補助化学療法または第一選択化学療法のいずれかを受けていなければなりません。 エストロゲンおよびプロゲステロン受容体の陰性には、次のようなものがあります。

   • 局所病理学レポートはそれらを陰性として分類します
   • Allred スコア 2 以下
   • 陽性染色が 1% 未満 TNBC 以外の固形腫瘍タイプの被験者も、スポンサーとの協議後に登録することができます。 これらの対象者は、組織学的に確認された固形腫瘍で、治癒が不可能で標準治療に抵抗性であるか、標準治療が存在しないと診断されていなければなりません。
4. 膵臓がんコホート：患者は、以前に標準治療の全身療法で治療を受けたか、またはその候補ではない局所進行性または転移性膵腺がんと診断されている必要があります。 用量拡大コホート グループ 1 および 2: 重大な手術合併症の許容できないリスクを伴うことなく、コア針生検またはパンチ生検を繰り返すことができる腫瘍病変が少なくとも 1 つある。
5. 用量拡大コホート グループ 1 および 2: 重大な手術合併症の許容できないリスクを伴うことなく、コア針生検またはパンチ生検を繰り返すことができる腫瘍病変が少なくとも 1 つある。
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス < 1 (付録 1 を参照)
7. 以前の全身抗がん療法から 3 週間または 5 半減期（いずれか短い方）が経過している。大手術から少なくとも4週間経過し、回復した。緩和放射線治療から少なくとも 2 週間経過し、回復した。 ドキソルビシンの累積用量 450 mg/m2 または同等のアントラサイクリン用量を超えては許可されません。
8. 以前の治療によるすべての急性治療関連毒性は、脱毛症を除いて、研究参加前にグレード < 1 に解決されていなければなりません。

9. 女性のための：

   • スクリーニング来院前に少なくとも1年以上閉経後である、または
   • 外科的に無菌、または
   • 妊娠の可能性がある場合は、インフォームドコンセントへの署名時から治験薬の最後の投与後90日まで、同時に2つの効果的な避妊方法を実践することに同意するか、妊娠可能な場合には完全な禁欲を実践することに同意する。患者の好みの通常のライフスタイルに合わせてください（定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。

   男性の場合、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（つまり、精管切除術後の状態）、次のことを行う必要があります。

   • 治験治療期間全体および治験薬の最終投与後 120 日間にわたり、効果的な避妊法を実践することに同意するか、または患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合には、真の禁欲を実践することに同意する（定期的な禁欲 [例: 、カレンダー、排卵、対症療法、女性パートナーの排卵後の方法]、および離脱は容認できる避妊方法ではありません
   • この研究の期間中、または研究薬の最後の投与を受けてから120日間は精子を提供しないことに同意する

10. 以下に指定されているように臨床検査値をスクリーニングします。

    1. 骨髄予備能は以下と一致します: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L;血小板数 ≥ 100 x 109/L;ヘモグロビン ≥ 9 g/dL。 骨髄増殖因子サポート、血小板または PRBC 輸血サポートを必要とせずに 14 日以内に値を取得する必要があります。
    2. 肝臓: 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)、トランスアミナーゼ (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ-AST/SGOT およびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ-ALT/SGPT) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN)肝臓転移がある場合）。
    3. 腎臓：Cockroft-Gault 推定値または採尿（12 時間または 24 時間）に基づくクレアチニン < 1.5 X ULN、またはクレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/分（付録 2）。
    4. 代謝: グリコシル化ヘモグロビン (HbA1c) < 7.0%、 空腹時血清グルコース（≤ 130 mg/dL）および空腹時トリグリセリド≤ 300 mg/dL。
    5. 連続腫瘍生検を受ける患者の場合、INR および活性化部分トロンボプラスチン時間 (PTT) は正常の上限の 1.5 倍以内でなければなりません。
11. 最初の治験薬投与前の4週間以内に心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）によって測定された場合、左室駆出率（LVEF）が正常の施設基準のLLNを超えている。
12. 経口薬を飲み込む能力。
13. 自発的な書面による同意は、標準医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に行われなければなりません。ただし、同意は将来の医療に影響を与えることなく、いつでも患者によって撤回される可能性があることを理解した上で行ってください。

14. 脳転移の病歴がある患者は、以下の基準をすべて満たす場合にこの研究の対象となります。

    1. 治療を受けた脳転移
    2. 治療後4週間以上にわたって疾患の進行や出血の兆候がないこと
    3. MLN0128の初回投与前の2週間、デキサメタゾンによる治療を中止する
    4. デキサメタゾンや抗てんかん薬の継続的な必要性はありません。

除外基準

以下の除外基準のいずれかを満たす患者は研究に登録されません。

1. 制御されていない肺疾患、活動性中枢神経系疾患、活動性感染症、または研究への患者の参加を損なう可能性のあるその他の状態など、その他の臨床的に重要な併存疾患。
2. 既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
3. 骨髄の 25% 以上に対する放射線療法。 骨盤全体の放射は 25% 以上であると考えられます。
4. 制御されていない睡眠時無呼吸症候群や、重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の症状の既知の病歴。酸素補給の必要性。
5. -治験薬の初回投与前14日以内にIV抗生物質療法を必要とする全身感染症、またはその他の重篤な感染症。
6. 既知のB型肝炎表面抗原陽性、または既知または疑わしい活動性C型肝炎感染。
7. 研究者の意見では、このプロトコールに従った治療の完了を妨げる可能性がある重篤な医学的または精神疾患。
8. -治験薬の初回投与前2年以内に別の悪性腫瘍と診断または治療された、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、何らかの残存疾患の証拠がある。 非黒色腫皮膚がんまたはあらゆるタイプの上皮内がんを患う患者は、完全切除を受けた場合には除外されません。
9. 授乳中または妊娠中。
10. 過去の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはMLN0128の吸収を変化させる可能性のある未知の理由による吸収不良の症状。 また、腸管気孔を有する患者も除外される。
11. -治験薬の初回投与前の3週間以内に治験薬による治療。

12. -薬剤の初回投与前の過去6か月以内に以下のいずれかの病歴：

    1. 虚血性心筋イベント（治療および動脈血行再建術を必要とする狭心症を含む）
    2. 一過性脳虚血発作や動脈血行再建術などの虚血性脳血管イベント
    3. 変力補助の必要性（ジゴキシンを除く）または重篤な（制御不能な）不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻拍を含む）
    4. リズムをコントロールするためのペースメーカーの設置
    5. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全 (付録 3 を参照)
    6. 肺塞栓症

13. 以下を含む重大な活動性心血管疾患または肺疾患：

    1. コントロールされていない高血圧（つまり、収縮期血圧 > 180 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg）。 Cycle1 Day 1 より前に高血圧を制御するための降圧剤の使用は許可されます。
    2. 肺高血圧症
    3. 喘息がコントロールされていない、または動脈血液ガス分析または室内空気のパルスオキシメトリーによる酸素飽和度が90%未満である
    4. 重度の弁膜症;医療介入による症状管理とは無関係に、画像診断による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
    5. 医学的に重大な（症候性の）徐脈
    6. 植込み型除細動器を必要とする不整脈の病歴
    7. 速度補正されたQT間隔（QTc）のベースライン延長（例、QTc間隔＞480ミリ秒の繰り返しの実証、または先天性QT延長症候群またはトルサード・ド・ポワントの病歴）
14. -治験薬の初回投与前の1週間以内に、シトクロムP450（CYP）3A4、CYP2C19またはCYP2C19の強力な阻害剤および/または誘導剤による治療。
15. -治験薬の初回投与前の1週間以内に全身性コルチコステロイド（吸入薬または低用量ホルモン補充療法を除く、IVまたは経口ステロイドのいずれか）を受けている患者。
16. -プロトンポンプ阻害剤（PPI）の毎日または慢性的な使用、および/または治験薬の最初の投与を受ける前の7日以内にPPIを服用したことがある。
17. 連続腫瘍生検を受けている患者、既知の出血素因または異常出血の病歴がある患者、または生検のために中断できない抗凝固療法を必要とする患者の場合。