Fas I-studie av MLN0128 och MLN8237 hos patienter med avancerade solida tumörer och metastaserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

Varje patient måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerad i studien:

1. Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre.
2. Doseskaleringskohort: Patienter måste ha diagnosen en histologiskt bekräftad solid tumör som är obotlig och motståndskraftig mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardterapi.

3. Dosexpansionskohortgrupp 1 och 2: Patienterna måste ha diagnosen histologiskt bekräftad metastaserande TNBC definierad som negativ för östrogenreceptor, progesteronreceptor och HER2. Patienterna måste ha fått antingen adjuvant eller första linjens kemoterapi för metastaserande sjukdom. Negativt för östrogen- och progesteronreceptorn inkluderar följande:

   • Lokal patologirapport klassificerar dem som negativa
   • Allred Poäng på 2 eller lägre
   • <1 % positiv färgning Försökspersoner med andra typer av solida tumörer än TNBC kan också registreras efter diskussion med sponsorn. Dessa försökspersoner måste ha diagnosen en histologiskt bekräftad solid tumör som är obotlig och motståndskraftig mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardterapi.
4. Pankreascancerkohort: Patienter måste ha diagnosen lokalt avancerad eller metastaserad pankreasadenokarcinom som tidigare behandlats med eller inte en kandidat för systemisk standardbehandling. Dosexpansionskohortgrupp 1 och 2: Minst en tumörskada som kan upprepas av kärnnålsbiopsi eller stansbiopsi utan oacceptabel risk för en större procedurkomplikation.
5. Dosexpansionskohortgrupp 1 och 2: Minst en tumörskada som kan upprepas av kärnnålsbiopsi eller stansbiopsi utan oacceptabel risk för en större procedurkomplikation.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 1 (se bilaga 1)
7. Tre veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från tidigare systemisk anticancerbehandling; minst 4 veckor efter större operation och återhämtat sig; minst 2 veckor från palliativ strålning och återställd. Högst 450 mg/m2 kumulativ dos doxorubicin eller motsvarande antracyklindos är tillåten.
8. Alla akuta behandlingsrelaterade toxiciteter från tidigare behandling måste ha försvunnit till grad < 1 innan studiestart, exklusive alopeci.

9. För kvinnor:

   • Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   • Kirurgiskt steril, ELLER
   • Om de är i fertil ålder, gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder.

   För män, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste de:

   • Gå överens om att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. , kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
   • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet

10. Screening av kliniska laboratorievärden enligt nedan:

    1. Benmärgsreserv överensstämmer med: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; trombocytantal ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL. Värdena måste erhållas utan behov av stöd för myeloid tillväxtfaktor, blodplätts- eller PRBC-transfusionsstöd inom 14 dagar.
    2. Lever: total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas-ALT/SGPT.5 xUL 2) ≤UL 2 om levermetastaser är närvarande);
    3. Njurar: Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baserat antingen på Cockroft-Gault-uppskattning eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar)(Bilaga 2);
    4. Metaboliskt: glykosylerat hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastande serumglukos (≤ 130 mg/dL) och fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL;
    5. För patienter som genomgår seriella tumörbiopsier måste INR och aktiverad partiell tromboplastintid (PTT) vara inom 1,5 X den övre normalgränsen.
11. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > LLN av institutionell standard för normal mätt med ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition scan (MUGA) inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrering.
12. Förmåga att svälja orala mediciner.
13. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

14. Patienter som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    1. Hjärnmetastaser som har behandlats
    2. Inga tecken på sjukdomsprogression i ≥ 4 veckor eller blödning efter behandling
    3. Off-behandling med dexametason i 2 veckor före administrering av den första dosen av MLN0128
    4. Inget pågående krav på dexametason eller antiepileptika.

Exklusions kriterier

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i studien:

1. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.
2. Känd human immunbristvirusinfektion.
3. Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
4. Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre.
5. Systemisk infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
6. Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.
7. Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
8. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion.
9. Ammar eller är gravid.
10. Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata.
11. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

12. Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet:

    1. Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
    2. Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
    3. Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
    4. Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt (se bilaga 3)
    6. Lungemboli

13. Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive:

    1. Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck >180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före cykel 1 dag 1 är tillåten.
    2. Pulmonell hypertoni
    3. Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft
    4. Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
    5. Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
    7. Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
14. Behandling med starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inom 1 vecka före den första dosen av studieläkemedlet.
15. Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
16. Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan du fått den första dosen av studieläkemedlet.
17. För patienter som genomgår seriella tumörbiopsier, känd blödningsdiatese eller historia av onormal blödning eller kräver antikoagulationsbehandling som inte kan avbrytas för biopsi.