Étude de phase I sur MLN0128 et MLN8237 chez des patientes atteintes de tumeurs solides avancées et d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
2. Cohorte d'escalade de dose : les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur solide confirmée histologiquement, incurable et réfractaire au traitement standard ou pour laquelle il n'existe aucun traitement standard.

3. Dose Expansion Cohort Group 1 and 2 : Les patientes doivent avoir un diagnostic de TNBC métastatique confirmé histologiquement défini comme négatif pour le récepteur des œstrogènes, le récepteur de la progestérone et HER2. Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou de première ligne pour la maladie métastatique. Négatif pour les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone comprend les éléments suivants :

   • Le rapport de pathologie locale les classe comme négatifs
   • Score Allred de 2 ou moins
   • <1 % de coloration positive Les sujets atteints de types de tumeurs solides autres que TNBC peuvent également être inscrits après discussion avec le commanditaire. Ces sujets doivent avoir un diagnostic de tumeur solide histologiquement confirmée, incurable et réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'existe.
4. Cohorte du cancer du pancréas : les patients doivent avoir un diagnostic d'adénocarcinome pancréatique localement avancé ou métastatique précédemment traité avec ou non un candidat à un traitement systémique standard. Dose Expansion Cohort Group 1 and 2 : Au moins une lésion tumorale susceptible de répéter une biopsie au trocart ou une biopsie à l'emporte-pièce sans risque inacceptable de complication procédurale majeure.
5. Dose Expansion Cohort Group 1 and 2 : Au moins une lésion tumorale susceptible de répéter une biopsie au trocart ou une biopsie à l'emporte-pièce sans risque inacceptable de complication procédurale majeure.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (voir annexe 1)
7. Trois semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à partir d'un traitement anticancéreux systémique antérieur ; au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et récupéré ; au moins 2 semaines après la radiothérapie palliative et récupéré. Pas plus de 450 mg/m2 de dose cumulée de doxorubicine ou de dose équivalente d'anthracycline n'est autorisée.
8. Toutes les toxicités aiguës liées au traitement d'un traitement antérieur doivent être passées au grade <1 avant l'entrée dans l'étude, à l'exclusion de l'alopécie.

9. Pour femme:

   • Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Chirurgicalement stérile, OU
   • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude OU accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est en conformément au mode de vie préféré et habituel de la patiente (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   Pour les hommes, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), ils doivent :

   • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient (abstinence périodique [par ex. , calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
   • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou 120 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude

10. Dépistage des valeurs de laboratoire clinique comme spécifié ci-dessous :

    1. Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL. Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin d'un support de facteur de croissance myéloïde, d'un support de transfusion de plaquettes ou de PRBC dans les 14 jours.
    2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/sérum glutamique oxaloacétique transaminase-AST/SGOT et alanine aminotransférase/sérum glutamique pyruvique transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes);
    3. Rénal : Créatinine < 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min d'après l'estimation de Cockroft-Gault ou d'après le prélèvement d'urine (12 ou 24 heures) (annexe 2) ;
    4. Métabolique : Hémoglobine glycosylée (HbA1c)<7,0 %, glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL ;
    5. Pour les patients subissant des biopsies tumorales en série, l'INR et le temps de thromboplastine partielle activé (PTT) doivent être inférieurs à 1,5 X la limite supérieure de la normale.
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)> LLN de la norme institutionnelle de la normale telle que mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
12. Capacité à avaler des médicaments oraux.
13. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

14. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    1. Les métastases cérébrales qui ont été traitées
    2. Aucun signe de progression de la maladie pendant ≥ 4 semaines ou d'hémorragie après le traitement
    3. Arrêt du traitement par la dexaméthasone pendant 2 semaines avant l'administration de la première dose de MLN0128
    4. Aucune exigence continue de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques.

Critère d'exclusion

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
2. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
3. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
4. Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire.
5. Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
6. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection active connue ou soupçonnée de l'hépatite C.
7. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
8. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
9. Allaitement ou enceinte.
10. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus.
11. Traitement avec tout produit expérimental dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

12. Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'administration de la première dose du médicament :

    1. Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
    2. Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
    3. Nécessité d'une assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'une arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
    4. Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
    5. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 3)
    6. Embolie pulmonaire

13. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

    1. Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le Jour 1 du Cycle 1 est autorisée.
    2. Hypertension pulmonaire
    3. Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
    4. Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
    5. Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
    6. Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
    7. Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
14. Traitement avec de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
16. Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
17. Pour les patients subissant des biopsies tumorales en série, une diathèse hémorragique connue ou des antécédents de saignement anormal ou nécessitant un traitement anticoagulant qui ne peut pas être interrompu pour une biopsie.