Estudio de fase I de MLN0128 y MLN8237 en pacientes con tumores sólidos avanzados y cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio:

1. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Cohorte de escalada de dosis: los pacientes deben tener un diagnóstico de tumor sólido histológicamente confirmado que sea incurable y refractario a la terapia estándar o para el cual no exista una terapia estándar.

3. Cohorte de expansión de dosis Grupo 1 y 2: Los pacientes deben tener un diagnóstico de TNBC metastásico confirmado histológicamente definido como negativo para el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y HER2. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia adyuvante o de primera línea para la enfermedad metastásica. Negativo para el receptor de estrógeno y progesterona incluye lo siguiente:

   • Informe de Patología Local los cataloga como negativos
   • Puntuación Allred de 2 o inferior
   • <1% de tinción positiva Los sujetos con tipos de tumores sólidos que no sean TNBC también pueden inscribirse después de hablar con el patrocinador. Estos sujetos deben tener un diagnóstico de un tumor sólido histológicamente confirmado que sea incurable y refractario a la terapia estándar o para el cual no exista una terapia estándar.
4. Cohorte de cáncer de páncreas: los pacientes deben tener un diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico tratado previamente con o no un candidato para la terapia sistémica estándar de atención. Cohorte de expansión de dosis Grupo 1 y 2: al menos una lesión tumoral susceptible de repetir la biopsia con aguja gruesa o la biopsia con sacabocados sin riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento.
5. Cohorte de expansión de dosis Grupo 1 y 2: al menos una lesión tumoral susceptible de repetir la biopsia con aguja gruesa o la biopsia con sacabocados sin riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (ver Apéndice 1)
7. Tres semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la terapia anticancerosa sistémica previa; al menos 4 semanas desde una cirugía mayor y recuperado; al menos 2 semanas de radiación paliativa y se recuperó. No se permiten más de 450 mg/m2 de dosis acumulada de doxorrubicina o una dosis equivalente de antraciclina.
8. Todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento de la terapia anterior deben haberse resuelto a Grado < 1 antes del ingreso al estudio, excluyendo la alopecia.

9. Para mujeres:

   • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • quirúrgicamente estéril, O
   • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio O aceptan practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   Para los hombres, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

   • Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente (abstinencia periódica [p. , calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
   • Aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio

10. Cribado de valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

    1. Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de soporte de factor de crecimiento mieloide, soporte de transfusión de plaquetas o glóbulos rojos en un plazo de 14 días.
    2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas);
    3. Renal: creatinina < 1,5 X ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de Cockroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas) (Apéndice 2);
    4. Metabólico: Hemoglobina glicosilada (HbA1c)<7,0%, glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL;
    5. Para los pacientes que se someten a biopsias tumorales en serie, el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) deben estar dentro de 1,5 veces el límite superior normal.
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) > LLN del estándar institucional de normalidad medido por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
12. Capacidad para tragar medicamentos orales.
13. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

14. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas
    2. Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥ 4 semanas o hemorragia después del tratamiento
    3. Sin tratamiento con dexametasona durante 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de MLN0128
    4. No hay requisitos continuos de dexametasona o medicamentos antiepilépticos.

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio:

1. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
2. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
3. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
4. Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.
5. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
6. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
7. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
8. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
9. Lactancia o embarazo.
10. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de MLN0128. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
11. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

    1. Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
    2. Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
    3. Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
    4. Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
    5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 3)
    6. Embolia pulmonar

13. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

    1. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del Día 1 del Ciclo 1.
    2. Hipertensión pulmonar
    3. Asma no controlada o saturación de O2 < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
    4. Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
    5. Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
    6. Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
    7. Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
14. Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C19 en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Para pacientes sometidos a biopsias de tumores en serie, diátesis hemorrágica conocida o antecedentes de sangrado anormal o que requieren terapia anticoagulante que no se puede interrumpir para la biopsia.