Phase-I-Studie zu MLN0128 und MLN8237 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Dosis-Eskalations-Kohorte: Bei den Patienten muss die Diagnose eines histologisch bestätigten soliden Tumors vorliegen, der unheilbar und refraktär gegenüber einer Standardtherapie ist oder für den es keine Standardtherapie gibt.

3. Dosiserweiterungskohorte Gruppe 1 und 2: Bei Patienten muss die Diagnose eines histologisch bestätigten metastasierten TNBC vorliegen, der als negativ für Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2 definiert ist. Die Patienten müssen entweder eine adjuvante Chemotherapie oder eine Erstlinien-Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben. Negativ für Östrogen- und Progesteronrezeptor ist Folgendes:

   • Der lokale Pathologiebericht stuft sie als negativ ein
   • Allred-Score von 2 oder niedriger
   • <1 % positive Färbung. Probanden mit anderen soliden Tumortypen als TNBC können nach Rücksprache mit dem Sponsor ebenfalls aufgenommen werden. Bei diesen Probanden muss die Diagnose eines histologisch bestätigten soliden Tumors vorliegen, der unheilbar und refraktär gegenüber einer Standardtherapie ist oder für den es keine Standardtherapie gibt.
4. Kohorte für Bauchspeicheldrüsenkrebs: Bei Patienten muss die Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse vorliegen, die zuvor mit einer systemischen Standardtherapie behandelt wurden oder nicht. Dosiserweiterungskohorte Gruppe 1 und 2: Mindestens eine Tumorläsion, die für eine wiederholte Kernnadelbiopsie oder Stanzbiopsie ohne inakzeptables Risiko einer schwerwiegenden Verfahrenskomplikation geeignet ist.
5. Dosiserweiterungskohorte Gruppe 1 und 2: Mindestens eine Tumorläsion, die für eine wiederholte Kernnadelbiopsie oder Stanzbiopsie ohne inakzeptables Risiko einer schwerwiegenden Verfahrenskomplikation geeignet ist.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (siehe Anhang 1)
7. Drei Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach vorheriger systemischer Krebstherapie; mindestens 4 Wochen nach einer größeren Operation und genesen; mindestens 2 Wochen nach der palliativen Bestrahlung und genesen. Eine kumulative Dosis von Doxorubicin oder einer entsprechenden Anthracyclin-Dosis von mehr als 450 mg/m2 ist zulässig.
8. Alle akuten behandlungsbedingten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie müssen vor Studienbeginn auf Grad < 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie.

9. Für Frauen:

   • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
   • Chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden ODER stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies der Fall ist im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten (periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

   Männer müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. im Status nach der Vasektomie), Folgendes tun:

   • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, ODER stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt (periodische Abstinenz [z. B , Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
   • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie und 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden

10. Überprüfung der klinischen Laborwerte wie unten angegeben:

    1. Knochenmarkreserve im Einklang mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Die Werte müssen ohne die Notwendigkeit einer Unterstützung durch myeloischen Wachstumsfaktor, Blutplättchen oder PRBC-Transfusion innerhalb von 14 Tagen ermittelt werden.
    2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN wenn Lebermetastasen vorliegen);
    3. Nieren: Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend entweder auf der Cockroft-Gault-Schätzung oder basierend auf der Urinsammlung (12 oder 24 Stunden) (Anhang 2);
    4. Stoffwechsel: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) <7,0 %, Nüchtern-Serumglukose (≤ 130 mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dl;
    5. Bei Patienten, die sich seriellen Tumorbiopsien unterziehen, müssen INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des 1,5-fachen oberen Grenzwerts des Normalwerts liegen.
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > LLN des institutionellen Normalstandards, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
13. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.

14. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Behandelte Hirnmetastasen
    2. Kein Hinweis auf ein Fortschreiten der Erkrankung für ≥ 4 Wochen oder eine Blutung nach der Behandlung
    3. Zweiwöchige Unterbrechung der Behandlung mit Dexamethason vor der Verabreichung der ersten Dosis MLN0128
    4. Kein dauerhafter Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika.

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Andere klinisch bedeutsame Komorbiditäten, wie z. B. eine unkontrollierte Lungenerkrankung, eine aktive Erkrankung des Zentralnervensystems, eine aktive Infektion oder jede andere Erkrankung, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte.
2. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
3. Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks. Es wird davon ausgegangen, dass die Strahlung des gesamten Beckens über 25 % liegt.
4. Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Erkrankungen, die zu übermäßiger Schläfrigkeit am Tag führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
5. Systemische Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion.
6. Bekanntes Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
7. Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
8. Innerhalb von 2 Jahren vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments wurde eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt, oder es wurde zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert und es liegen Anzeichen einer Resterkrankung vor. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
9. Stillen oder schwanger.
10. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Absorption von MLN0128 verändern kann. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
11. Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

12. Vorgeschichte einer der folgenden Beschwerden innerhalb der letzten 6 Monate vor der Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

    1. Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und Verfahren zur Arterienrevaskularisierung
    2. Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisierungsverfahren
    3. Erfordernis einer inotropen Unterstützung (ausgenommen Digoxin) oder schwerwiegender (unkontrollierter) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie)
    4. Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
    5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 3)
    6. Lungenembolie

13. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

    1. Unkontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1, Tag 1, ist zulässig.
    2. Pulmonale Hypertonie
    3. Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an der Raumluft
    4. Erhebliche Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Vorgeschichte eines Klappenersatzes
    5. Medizinisch bedeutsame (symptomatische) Bradykardie
    6. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erforderten
    7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de pointes)
14. Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 oder CYP2C19 innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Patienten, die innerhalb einer Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder intravenös oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
16. Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.
17. Für Patienten, die sich seriellen Tumorbiopsien unterziehen, bei denen eine Blutungsdiathese bekannt ist oder in der Vorgeschichte abnormale Blutungen aufgetreten sind oder die eine Antikoagulationstherapie benötigen, die für eine Biopsie nicht unterbrochen werden kann.