Studio di fase I su MLN0128 e MLN8237 in pazienti con tumori solidi avanzati e carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Coorte di aumento della dose: i pazienti devono avere una diagnosi di tumore solido istologicamente confermato che sia incurabile e refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste alcuna terapia standard.

3. Gruppo di coorte di espansione della dose 1 e 2: i pazienti devono avere una diagnosi di TNBC metastatico confermato istologicamente definito come negativo per il recettore degli estrogeni, il recettore del progesterone e HER2. I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia adiuvante o di prima linea per la malattia metastatica. Negativo per il recettore degli estrogeni e del progesterone include quanto segue:

   • Il referto di patologia locale li classifica come negativi
   • Punteggio Allred di 2 o inferiore
   • <1% di colorazione positiva Anche i soggetti con tipi di tumore solido diversi dal TNBC possono essere arruolati previa discussione con lo Sponsor. Questi soggetti devono avere una diagnosi di tumore solido istologicamente confermato, incurabile e refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard.
4. Coorte di carcinoma pancreatico: i pazienti devono avere una diagnosi di adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato con o meno un candidato per la terapia sistemica standard di cura. Gruppo di coorte di espansione della dose 1 e 2: almeno una lesione tumorale suscettibile di ripetere la biopsia con ago centrale o biopsia con punch senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali maggiori.
5. Gruppo di coorte di espansione della dose 1 e 2: almeno una lesione tumorale suscettibile di ripetere la biopsia con ago centrale o biopsia con punch senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali maggiori.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1 (vedere Appendice 1)
7. Tre settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla precedente terapia antitumorale sistemica; almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e guarito; almeno 2 settimane dalle radiazioni palliative e guarito. Non è consentita una dose cumulativa superiore a 450 mg/m2 di doxorubicina o dose equivalente di antraciclina.
8. Tutte le tossicità acute correlate al trattamento della terapia precedente devono essersi risolte al grado <1 prima dell'ingresso nello studio, esclusa l'alopecia.

9. Per donne:

   • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Chirurgicamente sterile, OR
   • Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio OPPURE accetti di praticare la vera astinenza, quando questo è in in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

   Per gli uomini, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia), devono:

   • Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (astinenza periodica [ad es. , calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
   • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

10. Screening dei valori di laboratorio clinici come specificato di seguito:

    1. Riserva di midollo osseo coerente con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; conta piastrinica ≥ 100 x 109/L; emoglobina ≥ 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza la necessità di supporto del fattore di crescita mieloide, supporto trasfusionale di piastrine o PRBC entro 14 giorni.
    2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica-AST/SGOT e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
    3. Renale: creatinina < 1,5 X ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima di Cockroft-Gault o sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore) (Appendice 2);
    4. Metabolico: Emoglobina glicosilata (HbA1c)<7,0%, glicemia a digiuno (≤ 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL;
    5. Per i pazienti sottoposti a biopsie tumorali seriali, l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) devono essere entro 1,5 volte il limite superiore della norma.
11. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > LLN dello standard istituzionale normale, misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multipla (MUGA) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
13. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

14. I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Metastasi cerebrali che sono state trattate
    2. Nessuna evidenza di progressione della malattia per ≥ 4 settimane o emorragia dopo il trattamento
    3. Interruzione del trattamento con desametasone per 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di MLN0128
    4. Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

1. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
3. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
4. Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare.
5. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
6. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
7. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
8. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
9. Allattamento o gravidanza.
10. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di MLN0128. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.
11. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

12. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

    1. Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    2. Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    3. Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
    4. Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
    5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 3)
    6. Embolia polmonare

13. Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

    1. Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
    2. Ipertensione polmonare
    3. Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
    4. Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
    5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
    6. Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
    7. Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (p. es., dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta)
14. Trattamento con forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C19 entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
15. - Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
16. Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
17. Per i pazienti sottoposti a biopsie tumorali seriali, diatesi emorragica nota o anamnesi di sanguinamento anomalo o che richiedono una terapia anticoagulante che non può essere interrotta per la biopsia.