Fase I-undersøgelse af MLN0128 og MLN8237 hos patienter med avancerede solide tumorer og metastatisk triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

Hver patient skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.
2. Dosiseskaleringskohorte: Patienter skal have en diagnose af en histologisk bekræftet solid tumor, som er uhelbredelig og modstandsdygtig over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi.

3. Dosisudvidelseskohorte gruppe 1 og 2: Patienter skal have en diagnose af histologisk bekræftet metastatisk TNBC defineret som negativ for østrogenreceptor, progesteronreceptor og HER2. Patienter skal have modtaget enten adjuverende eller førstelinje-kemoterapi for metastatisk sygdom. Negativ for østrogen- og progesteronreceptor inkluderer følgende:

   • Lokal patologirapport klassificerer dem som negative
   • Allred Score på 2 eller derunder
   • <1 % positiv farvning. Individer med andre solide tumortyper end TNBC kan også tilmeldes efter drøftelse med sponsoren. Disse forsøgspersoner skal have en diagnose af en histologisk bekræftet solid tumor, der er uhelbredelig og modstandsdygtig over for standardterapi, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi.
4. Pancreascancer-kohorte: Patienter skal have en diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk pancreas-adenokarcinom, som tidligere er behandlet med eller ikke er en kandidat til systemisk standardbehandling. Dosisudvidelseskohorte gruppe 1 og 2: Mindst én tumorlæsion, der kan gentage kernenålebiopsi eller punchbiopsi uden uacceptabel risiko for en større proceduremæssig komplikation.
5. Dosisudvidelseskohorte gruppe 1 og 2: Mindst én tumorlæsion, der kan gentage kernenålebiopsi eller punchbiopsi uden uacceptabel risiko for en større proceduremæssig komplikation.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 1 (se bilag 1)
7. Tre uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere systemisk anticancerbehandling; mindst 4 uger efter større operation og restitueret; mindst 2 uger fra palliativ stråling og restitueret. Ikke mere end 450 mg/m2 kumulativ dosis af doxorubicin eller tilsvarende antracyclin-dosis er tilladt.
8. Alle akutte behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandling skal være forsvundet til grad < 1 før studiestart, eksklusive alopeci.

9. For kvinder:

   • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Kirurgisk steril, ELLER
   • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

   For mænd, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal de:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. , kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
   • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

10. Screening af kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

    1. Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodpladetal ≥ 100 x 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktorstøtte, blodplade- eller PRBC-transfusionsstøtte inden for 14 dage.
    2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase-AST/SGOT og alanin aminotransferase/serum glutamin pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ UL2 xN (5 x UL2) hvis levermetastaser er til stede);
    3. Nyre: Kreatinin < 1,5 X ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min baseret enten på Cockroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer)(Bilag 2);
    4. Metabolisk: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastende serumglucose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL;
    5. For patienter, der gennemgår serielle tumorbiopsier, skal INR og aktiveret partiel tromboplastintid (PTT) være inden for 1,5 X den øvre normalgrænse.
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > LLN af den institutionelle standard for normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration.
12. Evne til at sluge oral medicin.
13. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

14. Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Hjernemetastaser, som er blevet behandlet
    2. Ingen tegn på sygdomsprogression i ≥ 4 uger eller blødning efter behandling
    3. Off-behandling med dexamethason i 2 uger før administration af den første dosis MLN0128
    4. Ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika.

Eksklusionskriterier

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
2. Kendt human immundefekt virusinfektion.
3. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
4. Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.
5. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
6. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion.
7. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
8. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
9. Amning eller gravid.
10. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.
11. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 3 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.

12. Anamnese med nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

    1. Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
    2. Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
    3. Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
    4. Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se bilag 3)
    6. Lungeemboli

13. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

    1. Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt.
    2. Pulmonal hypertension
    3. Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
    4. Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
    5. Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
    7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes)
14. Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inden for 1 uge forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
15. Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
17. For patienter, der gennemgår serielle tumorbiopsier, kendt blødende diatese eller anamnese med unormal blødning eller kræver anti-koagulationsbehandling, som ikke kan afbrydes for biopsi.