Fáze I, studie eskalace dávky BNC101 u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. Věk > 18 let
3. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) skóre 0–1.
4. histologicky nebo cytologicky potvrzené pacienty s kolorektálním karcinomem, u kterých selhaly alespoň 2 linie chemoterapie (kohorty monoterapie) nebo alespoň 1 linie chemoterapie (kohorty kombinované léčby) pro metastatické onemocnění a podle názoru lékaře i pacienta není neodůvodněné vyzkoušet experimentální terapii. Adjuvantní FOLFOX během posledních 6 měsíců je považován za linii terapie. Udržovací strategie po léčbě 1. linie se nepovažuje za další linii terapie.
5. Pacienti musí mít přístupné nádorové léze přístupné biopsii, která neohrozí pacienta ani jeho léčbu. Pacienti v monoterapii eskalační kohortě 3 a dále, monoterapeutické expanzní kohortě a všichni pacienti s kombinovanou léčbou souhlasí a jsou ochotni poskytnout 2 sériové biopsie nádorových lézí (minimálně 2 čerstvá jádra/propichování upřednostňují, kdykoli je to možné). Biopsie mohou být z jaterních metastáz místo primárního nádoru. Přítomnost nádorové tkáně v čerstvých biopsiích musí být potvrzena vyškoleným patologem pomocí vhodných extemporálních histologických nebo cytologických postupů. Postupy biopsie jsou uvedeny v příloze 6.
6. Všechny AE jakékoli předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí upravit na stupeň ≤ 1.
7. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
8. Žádné známé mozkové metastázy (viz také vylučovací kritérium č. 10).
9. Očekávaná délka života nejméně > 12 týdnů.

10. Normální funkce orgánů a kostní dřeně:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/ml bez podpory růstovým faktorem za posledních 14 dní před zařazením
    2. Krevní destičky > 100 000/ml bez transfuze za posledních 14 dní před zařazením
    3. Hemoglobin > 9,0 g/dl – pacienti mohou podstoupit transfuzi nebo podstoupit erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium
    4. Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (< 2 x ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem)
    5. Sérový albumin ≥ 3 g/dl.
11. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza, SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza, SGPT) < 2,5 x ústavní ULN (u pacientů s jaterním postižením < 5 x ústavní ULN, ale nemůže být spojena se zvýšeným bilirubinem ).
12. Alkalická fosfatáza (AlkPhos) > 2,5 x ULN, s výjimkou pacientů s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami, kde může být < 5 x ULN.
13. U pacientů, kteří dostávají biopsie, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) v normálních mezích (± 15 %).
14. Kreatinin < 1,5 x ústavní ULN NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou na základě odhadu Cockroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace:

(140 – věk) x (váha v kg) x (0,85 v případě ženy)

72 x (sérový kreatinin v mg/dl)

(POZNÁMKA: U pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2 by měla být místo toho použita štíhlá tělesná hmotnost)

15. Žádné klinicky významné abnormality ve výsledcích analýzy moči (získané ≤ 14 dní před zařazením).

16. Žádné současné nebo nedávné (do 3 měsíců od podání studovaného léku) gastrointestinální onemocnění, jako je chronický nebo intermitentní průjem, nebo poruchy, které zvyšují riziko průjmu, jako je zánětlivé onemocnění střev. Jsou povoleny nechronické stavy (např. infekční průjem), které zcela vymizí alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby.

17. U pacientek ve fertilním věku a pacientů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy antikoncepce (např. chirurgická sterilizace, spolehlivá bariérová metoda, antikoncepční pilulky nebo antikoncepční hormon implantáty) a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků.

18. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (β-hCG) do 72 hodin před prvním podáním studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet studijní a navazující procedury (mimo jiné: geografické nebo administrativní důvody a plánované prázdninové absence po dobu delší než 7 po sobě jdoucích dnů během studia).
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
3. Pacienti s kolorektálním karcinomem, kteří budou dostávat terapii 1. linie pro metastatické onemocnění.
4. Léčba chemoterapií, imunoterapií, biologickou terapií nebo radiační terapií jako léčba rakoviny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Pokud předchozí chemoterapeutická léčba zahrnovala nitrosomočoviny nebo mitomycin C, mělo uplynout šest týdnů.
5. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 28 dnů před 1. dnem cyklu 1.
6. Pacienti, kteří podstoupili léčbu založenou na protilátkách během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší.
7. Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
8. Klinicky detekovatelné (fyzickým vyšetřením) shromažďování tekutin ve třetím prostoru (např. ascites nebo pleurální výpotek), které nelze kontrolovat drenáží nebo jinými postupy před vstupem do studie.
9. Jakékoli nekontrolované lékařské nebo psychiatrické rizikové faktory, které by kontraindikovaly použití nebo narušily schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas, přijmout protokolární terapii nebo mohou pro pacienta představovat nadměrné riziko.
10. Metastázy do centrálního nervového systému (CNS), pokud nebyly dříve léčeny a dobře kontrolovány po dobu alespoň 3 měsíců (definováno jako klinicky stabilní, bez edému, bez steroidů a stabilní ve 2 skenech s odstupem alespoň 4 týdnů). Pacienti, kteří vykazují známky nebo příznaky metastáz do CNS nebo by měli být zobrazeni pomocí CT nebo magnetické rezonance (MRI) hlavy. Pokud by byly zjištěny metastázy, včetně meningeálních ložisek, tito pacienti nebudou léčeni BNC101.
11. Současné užívání léků, které mohou mít potenciál prodloužení QTc (viz Příloha 1). Pokud během studie vyvstane potřeba použití těchto léků, bude vyžadována diskuse se zadavatelem a jeho schválení.
12. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na produkty z ovariálních buněk čínského křečka, jakoukoli sloučeninu formulace BNC101 nebo jakékoli chemoterapeutické činidlo použité v této studii.
13. Aktivní nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu.
14. Pacient má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C, alkoholickou nebo jinou hepatitidou nebo cirhózou.
15. Neschopnost propíchnout žílu a/nebo tolerovat žilní vstup.
16. Druhé malignity během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti, jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s léčebným záměrem, duktální karcinom in situ léčen chirurgicky s léčebným záměrem.
17. Aktivní autoimunitní onemocnění, které není kontrolováno nesteroidními protizánětlivými léky, inhalačními kortikosteroidy nebo ekvivalentem > 10 mg/den prednisonu.
18. Záchvatové onemocnění vyžadující současnou antikonvulzivní léčbu.
19. Zánětlivé onemocnění střev (aktivní nebo v minulosti) nebo aktivní peptický vřed v anamnéze.
20. Chronické leukémie v anamnéze (např. chronická lymfocytární leukémie).
21. Anamnéza předchozí radiační terapie celého břicha (nebo celkové radiační terapie pánve u pacientů s rakovinou konečníku) nebo reziduální toxicity vyšší než 1. stupně z předchozí radiační terapie. POZNÁMKA: Pacienti s předchozí standardní rutinní abdomino-pánevní radioterapií jsou způsobilí a nejsou zahrnuti do tohoto kritéria, které se vztahuje pouze na celé břicho nebo celkovou radioterapii pánve.
22. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, včetně, ale bez omezení, koronárního stentování v předchozích 3 měsících nebo infarktu myokardu v posledním roce [Pacienti s klasifikací třídy I podle New York Heart Association (NYHA) jsou přijatelní].
23. Vrozený nebo získaný syndrom dlouhého QT intervalu.
24. prodloužení QTc definované jako interval QTc větší nebo rovný 450 ms na začátku; stanovení intervalu bude založeno na průměrné hodnotě získané ze 3 výchozích EKG získaných s odstupem alespoň 5 minut.
25. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, anamnézou pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidózou, silikózou, idiopatickou plicní fibrózou, plicní hypersenzitivní pneumonitidou nebo mnohočetnými alergiemi.