Vaihe I, BNC101:n annoksen eskalaatiotutkimus potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
2. Ikä > 18 vuotta
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pisteet 0–1.
4. Histologisesti tai sytologisesti varmistetut paksusuolen syöpäpotilaat, joille on epäonnistunut vähintään 2 kemoterapialinjaa (monoterapiahoitokohortit) tai vähintään 1 kemoterapialinja (yhdistelmähoitokohortit) metastaattisen taudin vuoksi, ja se ei ole sekä lääkärin että potilaan mielestä kohtuutonta kokeilla kokeellista terapiaa. Adjuvantti FOLFOX viimeisten 6 kuukauden aikana katsotaan hoitolinjaksi. Ensimmäisen rivin hoidon jälkeistä ylläpitostrategiaa ei pidetä lisähoitolinjana.
5. Potilailla on oltava saatavilla olevia kasvainleesioita, joista voidaan tehdä biopsia ja jotka eivät vaaranna potilasta tai hänen hoitoaan. Potilaat, jotka kuuluvat monoterapian eskalaatiokohorttiin 3 ja siitä eteenpäin, monoterapian laajennuskohortissa ja kaikki yhdistelmähoitoa saaneet potilaat ovat samaa mieltä ja ovat valmiita toimittamaan 2 sarjaperäistä kasvainleesiobiopsiaa (vähintään 2 tuoretta ydintä/lävistystä suositellaan aina kun mahdollista). Biopsiat voivat olla maksametastaaseista primaarisen kasvaimen sijasta. Koulutetun patologin on varmennettava kasvainkudoksen esiintyminen tuoreissa biopsioissa käyttämällä asianmukaisia ​​extemporan histologia- tai sytologisia menetelmiä. Katso liite 6 biopsiatoimenpiteistä.
6. Kaikkien aiempien kemoterapian, leikkausten tai sädehoidon haittavaikutusten on täytynyt olla ratkaistu asteeseen ≤ 1.
7. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
8. Ei tunnettuja aivometastaaseja (katso myös poissulkemiskriteeri nro 10).
9. Elinajanodote vähintään > 12 viikkoa.

10. Normaali elinten ja ytimen toiminta:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/ml ilman kasvutekijätukea viimeisten 14 päivän aikana ennen ilmoittautumista
    2. Verihiutaleet > 100 000/ml ilman verensiirtoja viimeisen 14 päivän aikana ennen ilmoittautumista
    3. Hemoglobiini > 9,0 g/dl – Potilaille voidaan antaa verensiirto tai he voivat saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi
    4. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (< 2 x ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
    5. Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl.
11. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi, SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi, SGPT) < 2,5 x laitoksen ULN (potilailla, joilla on maksan vaikutus < 5 x laitoksen ULN, mutta ei voi liittyä kohonneeseen bilirubiiniin ).
12. Alkalinen fosfataasi (AlkPhos) > 2,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, joissa se voi olla < 5 x ULN.
13. Biopsiaa saaville potilaille protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) normaalirajoissa (± 15 %).
14. Kreatiniini < 1,5 x laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min/1,73 m2 koehenkilöille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin Cockroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioinnin perusteella:

(140 - ikä) x (paino kg) x (0,85, jos nainen)

72 x (seerumin kreatiniini mg/dl)

(HUOMAA: Potilaiden, joiden painoindeksi (BMI) on > 30 kg/m2, tulee käyttää laihaa painoa.

15. Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia virtsan tuloksissa (saatu ≤ 14 päivää ennen ilmoittautumista).

16. Ei nykyistä tai äskettäin (3 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta) maha-suolikanavan sairautta, kuten kroonista tai ajoittaista ripulia, tai ripulin riskiä lisääviä häiriöitä, kuten tulehduksellinen suolistosairaus. Ei-krooniset sairaudet (esim. tarttuva ripuli), jotka ovat parantuneet täysin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat sallittuja.

17. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, suostumus (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön (esim. kirurginen sterilointi, luotettava estemenetelmä, ehkäisypillereitä tai ehkäisyhormonia) implantit) ja jatkamaan sen käyttöä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

18. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (β-hCG) 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: maantieteelliset tai hallinnolliset syyt ja suunnitellut lomapoissaolot yli 7 peräkkäistä päivää tutkimuksen aikana).
2. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
3. Kolorektaalisyöpäpotilaat, jotka saavat ensilinjan hoitoa metastaattiseen sairauteen.
4. Hoito kemoterapialla, immunoterapialla, biologisella hoidolla tai sädehoidolla syövän hoitona 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Kuuden viikon olisi pitänyt kulua, jos aikaisempi kemoterapiahoito sisälsi nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä.
5. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
6. Potilaat, jotka ovat saaneet vasta-ainepohjaista hoitoa 28 päivän tai 5 aineen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.
7. Suuri leikkaus, muu kuin diagnostinen leikkaus, 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
8. Kliinisesti havaittavissa (fyysisellä tutkimuksella) kolmannen tilan nestekertymiä (esim. askites tai keuhkopussin effuusio), joita ei voida hallita tyhjennyksellä tai muilla toimenpiteillä ennen tutkimukseen pääsyä.
9. Kaikki hallitsemattomat lääketieteelliset tai psykiatriset riskitekijät, jotka estävät käytön tai heikentävät potilaan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus, saada protokollahoitoa tai aiheuttaa liiallisen riskin potilaalle.
10. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, ellei niitä ole aiemmin hoidettu ja ollut hyvin hallinnassa vähintään 3 kuukauden ajan (määritelty kliinisesti stabiiliksi, ei turvotusta, ei steroideja ja stabiili kahdessa skannauksessa vähintään 4 viikon välein). Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeiden merkkejä tai oireita tai jotka tulee kuvata pään CT- tai magneettikuvauksella (MRI). Jos etäpesäkkeitä, mukaan lukien aivokalvon kerrostumia, havaitaan, näitä potilaita ei hoideta BNC101:llä.
11. Nykyinen sellaisten lääkkeiden käyttö, joilla saattaa olla QTc-ajan pidentymistä (katso liite 1). Jos tarve käyttää näitä lääkkeitä ilmenee tutkimuksen aikana, tarvitaan keskustelua toimeksiantajan kanssa ja hänen suostumustaan.
12. Aiempi allergia tai yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille, mille tahansa BNC101-formulaation yhdisteelle tai jollekin tässä tutkimuksessa käytettävästä kemoterapia-aineesta.
13. Aktiivinen hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
14. Potilaalla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C infektio, alkoholi- tai muu hepatiitti tai kirroosi.
15. Kyvyttömyys saada laskimopunktio ja/tai sietää laskimopääsyä.
16. Toiset pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski, kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella.
17. Aktiivinen autoimmuunisairaus, jota ei saada hallintaan ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, inhaloitavilla kortikosteroideilla tai vastaavalla > 10 mg/vrk prednisonia.
18. Kohtaussairaus, joka vaatii nykyistä antikonvulsanttihoitoa.
19. Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (aktiivinen tai mennyt) tai aktiivinen mahahaava.
20. Aiempi krooninen leukemia (esim. krooninen lymfaattinen leukemia).
21. Aiempi koko vatsan sädehoito (tai lantion alueen sädehoito peräsuolen syöpäpotilailla) tai enemmän kuin asteen 1 jäännöstoksisuus aikaisemmasta sädehoidosta. HUOMAUTUS: Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa tavallista rutiininomaista vatsan ja lantion sädehoitoa, ovat kelvollisia eivätkä kuulu tämän kriteerin piiriin, joka koskee vain koko vatsan tai koko lantion sädehoitoa.
22. Potilaat, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sepelvaltimon stentointi edellisten 3 kuukauden aikana tai sydäninfarkti viimeisen vuoden aikana [New York Heart Associationin (NYHA) luokan I luokitus hyväksytään].
23. Synnynnäinen tai hankittu pitkä QT-oireyhtymä.
24. QTc-ajan pidentyminen, joka määritellään QTc-väliksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 450 ms lähtötilanteessa; intervallin määritys perustuu keskiarvoon, joka saadaan 3 perusviiva-EKG:stä, jotka on otettu vähintään 5 minuutin välein.
25. Potilaat, joilla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus, hitaasti etenevä hengenahdistus ja tuottamaton yskä, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyskeuhkotulehdus tai useita allergioita.