Une étude de phase I à dose croissante de BNC101 chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé
2. Âge > 18 ans
3. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1.
4. Patients atteints d'un cancer colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement qui ont échoué au moins 2 lignes de chimiothérapie (cohortes de traitement en monothérapie) ou au moins 1 ligne de chimiothérapie (cohortes de traitement combiné) pour la maladie métastatique, et de l'avis du médecin et du patient, cela n'est pas déraisonnable pour essayer une thérapie expérimentale. L'adjuvant FOLFOX au cours des 6 derniers mois est considéré comme une ligne de traitement. Une stratégie d'entretien après un traitement de 1ère ligne n'est pas considérée comme une ligne de traitement supplémentaire.
5. Les patients doivent avoir des lésions tumorales accessibles pouvant faire l'objet d'une biopsie qui ne mettraient pas le patient ou son traitement en danger. Les patients de la cohorte d'escalade de monothérapie 3 et au-delà, la cohorte d'expansion de la monothérapie et tous les patients du traitement combiné sont d'accord et sont prêts à fournir 2 biopsies de lésions tumorales en série (un minimum de 2 carottes/poinçons frais de préférence dans la mesure du possible). Les biopsies peuvent provenir de métastases hépatiques, au lieu de la tumeur primaire. La présence de tissu tumoral dans les biopsies fraîches doit être certifiée par un pathologiste qualifié utilisant des procédures histologiques ou cytologiques extemporanées appropriées. Reportez-vous à l'annexe 6 pour les procédures de biopsie.
6. Tous les EI de toute chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie antérieure doivent être résolus au grade ≤ 1.
7. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST version 1.1.
8. Pas de métastases cérébrales connues (voir aussi critère d'exclusion n°10).
9. Espérance de vie d'au moins > 12 semaines.

10. Fonction normale des organes et de la moelle :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1 500 / ml sans prise en charge du facteur de croissance au cours des 14 derniers jours avant l'inscription
    2. Plaquettes> 100 000 / ml sans transfusions au cours des 14 derniers jours avant l'inscription
    3. Hémoglobine > 9,0 g/dL - Les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère
    4. Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (< 2 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert)
    5. Albumine sérique ≥ 3 g/dL.
11. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique, SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique, SGPT) < 2,5 x LSN institutionnelle (pour les sujets présentant une atteinte hépatique < 5 x LSN institutionnelle mais ne peut pas être associée à une élévation de la bilirubine ).
12. Phosphatase alcaline (AlkPhos) > 2,5 x LSN, sauf chez les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées, où elle peut être < 5 x LSN.
13. Pour les patients recevant des biopsies, le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (APTT)/rapport international normalisé (INR) dans les limites normales (± 15 %).
14. Créatinine < 1,5 x LSN institutionnelle OU Clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockroft-Gault :

(140 - âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme)

72 x (créatinine sérique en mg/dL)

(REMARQUE : pour les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2, le poids corporel maigre doit être utilisé à la place)

15. Aucune anomalie cliniquement significative dans les résultats d'analyse d'urine (obtenus ≤ 14 jours avant l'inscription).

16. Aucune maladie gastro-intestinale actuelle ou récente (dans les 3 mois suivant l'administration du médicament à l'étude) telle qu'une diarrhée chronique ou intermittente, ou des troubles qui augmentent le risque de diarrhée, tels qu'une maladie intestinale inflammatoire. Les conditions non chroniques (par exemple, la diarrhée infectieuse) qui sont complètement résolues pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude sont autorisées.

17. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, l'accord (par le patient et/ou le partenaire) d'utiliser une forme de contraception très efficace (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, les pilules contraceptives ou l'hormone contraceptive implants) et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.

18. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (β-hCG) dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi (y compris, mais sans s'y limiter : raisons géographiques ou administratives, et absences de vacances prévues pendant plus de 7 jours consécutifs pendant l'étude).
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Patients atteints d'un cancer colorectal recevant un traitement de 1re ligne pour la maladie métastatique.
4. Traitement par chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie comme traitement du cancer dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Six semaines auraient dû s'écouler si le traitement de chimiothérapie antérieur comprenait des nitrosourées ou de la mitomycine C.
5. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
6. Patients ayant reçu des thérapies à base d'anticorps dans les 28 jours ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue.
7. Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 6 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
8. Collections de liquide du troisième espace cliniquement détectables (par examen physique) (par exemple, ascite ou épanchement pleural) qui ne peuvent pas être contrôlées par drainage ou autres procédures avant l'entrée à l'étude.
9. Tout facteur de risque médical ou psychiatrique incontrôlé qui contre-indiquerait l'utilisation ou nuirait à la capacité du patient à donner son consentement éclairé, à recevoir un protocole de thérapie ou qui pourrait imposer un risque excessif au patient.
10. Métastases du système nerveux central (SNC), à moins d'avoir été préalablement traitées et bien contrôlées pendant au moins 3 mois (définies comme cliniquement stables, sans œdème, sans stéroïdes et stables sur 2 scans à au moins 4 semaines d'intervalle). Les patients qui présentent des signes ou des symptômes de métastases du SNC ou qui doivent être imagés par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête. Si des métastases, y compris des dépôts méningés, sont détectées, ces patients ne seront pas traités avec BNC101.
11. Utilisation actuelle de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc (voir l'annexe 1). Si le besoin d'utiliser ces médicaments survient au cours de l'étude, une discussion avec le promoteur et son approbation seraient nécessaires.
12. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, à tout composé de la formulation BNC101 ou à l'un des agents de chimiothérapie à utiliser dans cette étude.
13. Infection bactérienne, virale ou fongique active non contrôlée, nécessitant un traitement systémique.
14. Le patient a une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C, une hépatite alcoolique ou autre, ou une cirrhose.
15. Incapacité à subir une ponction veineuse et/ou à tolérer un accès veineux.
16. Deuxième tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès, telles qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, un carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative.
17. Maladie auto-immune active non contrôlée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des corticostéroïdes inhalés ou l'équivalent de > 10 mg/jour de prednisone.
18. Maladie épileptique nécessitant un traitement anticonvulsivant actuel.
19. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (active ou passée) ou d'ulcère peptique actif.
20. Antécédents de leucémies chroniques (par exemple, leucémie lymphoïde chronique).
21. Antécédents de radiothérapie de l'abdomen entier (ou de radiothérapie pelvienne totale chez les patients atteints d'un cancer du rectum) ou toxicité résiduelle de grade 1 supérieure à celle d'une radiothérapie antérieure. REMARQUE : Les patientes ayant déjà subi une radiothérapie abdomino-pelvienne de routine standard sont éligibles et ne sont pas couvertes par ce critère, qui ne s'applique qu'à la radiothérapie de l'abdomen entier ou de la radiothérapie pelvienne totale.
22. Patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, y compris, mais sans s'y limiter, un stent coronaire au cours des 3 derniers mois ou un infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée [les patients avec la classification de classe I de la New York Heart Association (NYHA) sont acceptables].
23. Syndrome du QT long congénital ou acquis.
24. Allongement QTc défini comme un intervalle QTc supérieur ou égal à 450 msec au départ ; la détermination de l'intervalle sera basée sur une valeur moyenne obtenue à partir de 3 ECG de base obtenus à au moins 5 minutes d'intervalle.
25. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, des antécédents de dyspnée lentement progressive et de toux improductive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou d'allergies multiples.