Фаза I, исследование повышения дозы BNC101 у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. Возраст > 18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценка 0 - 1.
4. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным колоректальным раком, у которых была неэффективна как минимум 2 линии химиотерапии (группы монотерапии) или как минимум 1 линия химиотерапии (группы комбинированного лечения) по поводу метастатического заболевания, и, по мнению как врача, так и пациента, это не является необоснованным. попробовать экспериментальную терапию. Адъювантная терапия FOLFOX в течение последних 6 месяцев считается линией терапии. Стратегия поддерживающей терапии после лечения 1-й линии не рассматривается как дополнительная линия терапии.
5. Пациенты должны иметь доступные опухолевые образования, поддающиеся биопсии, которые не подвергают риску пациента или его лечение. Пациенты в когорте эскалации монотерапии 3 и далее, когорте расширения монотерапии и всех пациентах с комбинированным лечением соглашаются и готовы предоставить 2 серийные биопсии опухолевого поражения (по возможности предпочтительнее минимум 2 свежих ядра/пробивания). Биопсия может быть из метастазов в печень вместо первичной опухоли. Наличие опухолевой ткани в свежей биопсии должно быть подтверждено обученным патологоанатомом с использованием соответствующих импровизированных гистологических или цитологических процедур. Процедуры биопсии см. в Приложении 6.
6. Все НЯ любой предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии должны разрешиться до степени ≤ 1.
7. Измеряемое или оцениваемое заболевание согласно RECIST версии 1.1.
8. Нет известных метастазов в головной мозг (см. также критерий исключения № 10).
9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее > 12 недель.

10. Нормальная функция органов и костного мозга:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мл без поддержки фактором роста за последние 14 дней до включения в исследование
    2. Тромбоциты > 100 000/мл без трансфузий за последние 14 дней до включения в исследование
    3. Гемоглобин > 9,0 г/дл — для соответствия этому критерию пациенту могут быть перелиты кровь или назначена эритропоэтическая терапия.
    4. Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (<2 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
    5. Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл.
11. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза, SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза, SGPT) < 2,5 x ВГН учреждения (для субъектов с поражением печени < 5 x ВГН учреждения, но не может быть связано с повышенным билирубином ).
12. Щелочная фосфатаза (AlkPhos) > 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости, где она может быть < 5 х ВГН.
13. У пациентов, получавших биопсию, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/международное нормализованное отношение (МНО) в пределах нормы (±15%).
14. Креатинин < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ Клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше институциональной нормы на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта:

(140 - возраст) х (вес в кг) х (0,85, если женщина)

72 x (креатинин сыворотки в мг/дл)

(ПРИМЕЧАНИЕ: для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 следует использовать безжировую массу тела)

15. Отсутствие клинически значимых отклонений в результатах анализа мочи (полученных ≤ 14 дней до включения).

16. Отсутствие текущих или недавних (в течение 3 месяцев после введения исследуемого препарата) заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как хроническая или перемежающаяся диарея, или расстройств, повышающих риск диареи, таких как воспалительное заболевание кишечника. Допускаются нехронические состояния (например, инфекционная диарея), которые полностью разрешились в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.

17. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы контрацепции (например, хирургическая стерилизация, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки или противозачаточный гормон) имплантаты) и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.

18. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения (включая, помимо прочего: географические или административные причины, а также запланированное отсутствие в отпуске более 7 дней подряд во время исследования).
2. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
3. Пациенты с колоректальным раком продолжают получать терапию 1-й линии по поводу метастатического заболевания.
4. Лечение химиотерапией, иммунотерапией, биологической терапией или лучевой терапией в качестве терапии рака в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Шесть недель должны были пройти, если предыдущее химиотерапевтическое лечение включало нитромочевину или митомицин С.
5. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1.
6. Пациенты, которые получали терапию на основе антител в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше.
7. Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностического хирургического вмешательства, в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата.
8. Клинически обнаруживаемые (при физикальном обследовании) скопления жидкости в третьем пространстве (например, асцит или плевральный выпот), которые не могут контролироваться дренированием или другими процедурами до включения в исследование.
9. Любые неконтролируемые медицинские или психиатрические факторы риска, которые противопоказали бы использование или ухудшили бы способность пациента дать информированное согласие, получить протокольную терапию или могут создать чрезмерный риск для пациента.
10. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), если ранее не проводилось лечение и не осуществлялся надлежащий контроль в течение как минимум 3 месяцев (определяется как клинически стабильный, без отека, без стероидов и стабильный при 2 сканированиях с интервалом не менее 4 недель). Пациенты с признаками или симптомами метастазов в ЦНС должны пройти КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головы. В случае обнаружения метастазов, включая менингеальные отложения, лечение этих пациентов с помощью BNC101 не проводится.
11. Текущее использование лекарств, которые могут иметь потенциал удлинения интервала QTc (см. Приложение 1). Если во время исследования возникает необходимость использования этих препаратов, потребуется обсуждение со спонсором и его одобрение.
12. Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к клеточным продуктам яичника китайского хомячка, любому соединению состава BNC101 или любому из химиотерапевтических агентов, которые будут использоваться в этом исследовании.
13. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии.
14. У пациента имеется известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С, алкогольным или другим гепатитом или циррозом печени.
15. Невозможность венепункции и/или переноса венозного доступа.
16. Вторые злокачественные новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с целью излечения, протоковая карцинома in situ лечили хирургическим путем с лечебной целью.
17. Активное аутоиммунное заболевание, которое не контролируется нестероидными противовоспалительными препаратами, ингаляционными кортикостероидами или эквивалентом > 10 мг/день преднизолона.
18. Судорожное заболевание, требующее текущей противосудорожной терапии.
19. История воспалительного заболевания кишечника (активного или перенесенного) или активной пептической язвы.
20. Хронические лейкозы в анамнезе (например, хронический лимфолейкоз).
21. История предыдущей лучевой терапии всей брюшной полости (или тотальной лучевой терапии таза у пациентов с раком прямой кишки) или остаточной токсичности более 1 степени от предыдущей лучевой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, ранее проходившие стандартную рутинную лучевую терапию брюшной полости и таза, имеют право на участие и не охватываются этим критерием, который применяется только к лучевой терапии всего живота или тотального таза.
22. Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском, включая, помимо прочего, коронарное стентирование в предыдущие 3 месяца или инфаркт миокарда в прошлом году [приемлемы пациенты с классом I по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)].
23. Врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT.
24. удлинение QTc, определяемое как интервал QTc, превышающий или равный 450 мс на исходном уровне; определение интервала будет основано на среднем значении, полученном из 3 исходных ЭКГ, снятых с интервалом не менее 5 минут.
25. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, медленно прогрессирующей одышкой и непродуктивным кашлем в анамнезе, саркоидозом, силикозом, идиопатическим легочным фиброзом, гиперчувствительным легочным пневмонитом или множественными аллергиями.