Um estudo de escalonamento de dose de Fase I de BNC101 em pacientes com câncer colorretal metastático.

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado por escrito
2. Idade > 18 anos
3. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
4. Pacientes com câncer colorretal com confirmação histológica ou citológica que falharam em pelo menos 2 linhas de quimioterapia (coortes de tratamento de monoterapia) ou pelo menos 1 linha de quimioterapia (coortes de tratamento combinado) para doença metastática e, na opinião do médico e do paciente, isso não é irracional tentar uma terapia experimental. FOLFOX adjuvante nos últimos 6 meses é considerado uma linha de terapia. Uma estratégia de manutenção após o tratamento de 1ª linha não é considerada uma linha adicional de terapia.
5. Os pacientes devem ter lesões tumorais acessíveis passíveis de biópsia que não coloquem o paciente ou seu tratamento em risco. Os pacientes na coorte de escalonamento de monoterapia 3 em diante, a coorte de expansão de monoterapia e todos os pacientes de tratamento combinado concordam e estão dispostos a fornecer 2 biópsias seriadas de lesão tumoral (um mínimo de 2 núcleos/punções frescas preferencialmente sempre que possível). As biópsias podem ser de metástases hepáticas, no lugar do tumor primário. A presença de tecido tumoral em biópsias recentes deve ser certificada por um patologista treinado usando histologia extemporânea apropriada ou procedimentos de citologia. Consulte o Apêndice 6 para procedimentos de biópsia.
6. Todos os EAs de qualquer quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ser resolvidos para Grau ≤ 1.
7. Doença mensurável ou avaliável por RECIST versão 1.1.
8. Sem metástases cerebrais conhecidas (ver também critério de exclusão nº 10).
9. Expectativa de vida de pelo menos > 12 semanas.

10. Função normal de órgão e medula:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mL sem suporte de fator de crescimento nos últimos 14 dias antes da inscrição
    2. Plaquetas > 100.000/mL sem transfusões nos últimos 14 dias antes da inscrição
    3. Hemoglobina > 9,0 g/dL - Os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a esse critério
    4. Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (< 2 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
    5. Albumina sérica ≥ 3 g/dL.
11. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica, SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica, SGPT) < 2,5 x LSN institucional (para indivíduos com envolvimento hepático < 5 x LSN institucional, mas não pode ser associado a bilirrubina elevada ).
12. Fosfatase alcalina (AlkPhos) > 2,5 x LSN, exceto em pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas, onde pode ser < 5 x LSN.
13. Para pacientes submetidos a biópsias, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)/razão normalizada internacional (INR) dentro dos limites normais (± 15%).
14. Creatinina < 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockroft-Gault:

(140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)

72 x (creatinina sérica em mg/dL)

(NOTA: Para pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m2, o peso corporal magro deve ser usado)

15. Sem anormalidades clinicamente significativas nos resultados do exame de urina (obtidos ≤ 14 dias antes da inscrição).

16. Nenhuma doença gastrointestinal atual ou recente (dentro de 3 meses após a administração do medicamento do estudo), como diarreia crônica ou intermitente, ou distúrbios que aumentam o risco de diarreia, como doença inflamatória intestinal. Condições não crônicas (por exemplo, diarreia infecciosa) que são completamente resolvidas por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo são permitidas.

17. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, consentimento (do paciente e/ou parceiro) para usar uma forma altamente eficaz de contracepção (por exemplo, esterilização cirúrgica, um método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais ou hormônio anticoncepcional implantes) e continuar seu uso por 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

18. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) dentro de 72 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento (incluindo, mas não limitado a: motivos geográficos ou administrativos e ausências de férias planejadas por mais de 7 dias consecutivos durante o estudo).
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Pacientes com câncer colorretal que recebem terapia de 1ª linha para doença metastática.
4. Tratamento com quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de radiação como terapia de câncer dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Seis semanas deveriam ter decorrido se o tratamento quimioterápico anterior incluísse nitrosoureias ou mitomicina C.
5. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
6. Pacientes que receberam terapias baseadas em anticorpos em 28 dias ou 5 meias-vidas do agente, o que for mais longo.
7. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
8. Coleções líquidas no terceiro espaço clinicamente detectáveis ​​(por exame físico) (por exemplo, ascite ou derrame pleural) que não podem ser controladas por drenagem ou outros procedimentos antes da entrada no estudo.
9. Quaisquer fatores de risco médicos ou psiquiátricos não controlados que contra-indiquem o uso ou prejudiquem a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado, receber terapia de protocolo ou que possam impor risco excessivo ao paciente.
10. Metástases do sistema nervoso central (SNC), a menos que previamente tratadas e bem controladas por pelo menos 3 meses (definidas como clinicamente estáveis, sem edema, sem esteróides e estáveis ​​em 2 exames com pelo menos 4 semanas de intervalo). Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de metástases no SNC ou devem ser examinados com tomografia computadorizada ou ressonância magnética (RM) da cabeça. Caso sejam detectadas metástases, incluindo depósitos meníngeos, esses pacientes não serão tratados com BNC101.
11. Uso atual de medicamentos que podem ter o potencial de prolongamento do intervalo QTc (consulte o Apêndice 1). Se a necessidade de uso desses medicamentos surgir durante o estudo, será necessária uma discussão e aprovação do patrocinador.
12. História de alergia ou hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês, qualquer composto da formulação BNC101 ou qualquer um dos agentes quimioterápicos a serem usados ​​neste estudo.
13. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e descontrolada, requerendo terapia sistêmica.
14. O paciente tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C, hepatite alcoólica ou outra, ou cirrose.
15. Incapacidade de ser venopuncionado e/ou tolerar o acesso venoso.
16. Segundas malignidades dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto aquelas com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratados cirurgicamente com intenção curativa.
17. Doença autoimune ativa que não é controlada por anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides inalatórios ou o equivalente a > 10 mg/dia de prednisona.
18. Doença convulsiva que requer tratamento anticonvulsivante atual.
19. História de doença inflamatória intestinal (ativa ou passada) ou úlcera péptica ativa.
20. História de leucemias crônicas (por exemplo, leucemia linfocítica crônica).
21. História de radioterapia anterior de todo o abdome (ou radioterapia pélvica total em pacientes com câncer retal) ou mais de toxicidade residual de Grau 1 de radioterapia anterior. OBSERVAÇÃO: Pacientes com radioterapia abdomino-pélvica de rotina padrão anterior são elegíveis e não são abrangidos por este critério, que se aplica apenas à radioterapia abdominal total ou pélvica total.
22. Pacientes com alto risco cardiovascular, incluindo, mas não limitado a stent coronário nos últimos 3 meses ou infarto do miocárdio no último ano [Pacientes com classificação classe I da New York Heart Association (NYHA) são aceitáveis].
23. Síndrome do QT longo congênita ou adquirida.
24. prolongamento QTc definido como um intervalo QTc maior ou igual a 450 ms na linha de base; a determinação do intervalo será baseada em um valor médio obtido de 3 ECGs de linha de base obtidos com pelo menos 5 minutos de intervalo.
25. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou alergias múltiplas.