Een fase I-onderzoek naar dosisescalatie van BNC101 bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd > 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score 0 - 1.
4. Histologisch of cytologisch bevestigde colorectale kankerpatiënten bij wie ten minste 2 chemotherapielijnen (monotherapiebehandelingscohorten) of ten minste 1 chemotherapielijn (combinatiebehandelingscohorten) voor gemetastaseerde ziekte hebben gefaald, en naar de mening van zowel arts als patiënt is dit niet onredelijk om experimentele therapie te proberen. Adjuvante FOLFOX in de afgelopen 6 maanden wordt als een therapielijn beschouwd. Een onderhoudsstrategie na de eerstelijnsbehandeling wordt niet beschouwd als een aanvullende therapielijn.
5. Patiënten moeten toegankelijke tumorlaesies hebben die vatbaar zijn voor biopsie en die de patiënt of hun behandeling niet in gevaar brengen. Patiënten in monotherapie-escalatiecohort 3 en verder, het monotherapie-expansiecohort en alle patiënten die een combinatiebehandeling ondergaan, zijn het ermee eens en zijn bereid om 2 seriële tumorlaesiebiopten te geven (bij voorkeur minimaal 2 nieuwe kernen/ponsen waar mogelijk). Biopsieën kunnen afkomstig zijn van levermetastasen, in plaats van de primaire tumor. De aanwezigheid van tumorweefsel in verse biopsieën moet worden gecertificeerd door een getrainde patholoog met behulp van geschikte extemporane histologie- of cytologieprocedures. Raadpleeg bijlage 6 voor biopsieprocedures.
6. Alle bijwerkingen van eerdere chemotherapie, chirurgie of radiotherapie moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 1.
7. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
8. Geen hersenmetastasen bekend (zie ook uitsluitingscriterium nr. 10).
9. Levensverwachting van minimaal > 12 weken.

10. Normale orgaan- en mergfunctie:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.500/ml zonder groeifactorondersteuning in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
    2. Bloedplaatjes > 100.000/ml zonder transfusies in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
    3. Hemoglobine > 9,0 g/dl - Patiënten kunnen een transfusie krijgen of erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen
    4. Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (< 2 x ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
    5. Serumalbumine ≥ 3 g/dL.
11. Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase, SGOT) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase, SGPT) < 2,5 x institutionele ULN (voor personen met leverbetrokkenheid < 5 x institutionele ULN maar kan niet worden geassocieerd met verhoogd bilirubine ).
12. Alkalische fosfatase (AlkPhos) > 2,5 x ULN, behalve bij patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen, waar het < 5 x ULN kan zijn.
13. Voor patiënten die biopsieën ondergaan, protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) binnen normale grenzen (± 15%).
14. Creatinine < 1,5 x institutionele ULN OF Creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met creatininewaarden boven de institutionele norm op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockroft-Gault:

(140 - leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 indien vrouwelijk)

72 x (serumcreatinine in mg/dL)

(OPMERKING: Voor patiënten met een Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2 moet in plaats daarvan het magere lichaamsgewicht worden gebruikt)

15. Geen klinisch significante afwijkingen in resultaten van urineonderzoek (verkregen ≤ 14 dagen voorafgaand aan inschrijving).

16. Geen huidige of recente (binnen 3 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) gastro-intestinale aandoeningen zoals chronische of intermitterende diarree, of aandoeningen die het risico op diarree verhogen, zoals inflammatoire darmaandoeningen. Niet-chronische aandoeningen (bijv. infectieuze diarree) die gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling volledig zijn verdwenen, zijn toegestaan.

17. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, een betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepillen of anticonceptiehormoon implantaten) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen.

18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om studie- en follow-upprocedures na te leven (inclusief, maar niet beperkt tot: geografische of administratieve redenen, en geplande afwezigheid tijdens vakanties van meer dan 7 opeenvolgende dagen tijdens de studie).
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Patiënten met dikkedarmkanker krijgen eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte.
4. Behandeling met chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of radiotherapie als kankertherapie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling. Zes weken zouden verstreken moeten zijn als eerdere chemotherapiebehandeling nitrosourea of ​​mitomycine C omvatte.
5. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een andere klinische studie met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
6. Patiënten die op antilichamen gebaseerde therapieën hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee het langst is.
7. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 6 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Klinisch detecteerbare (door lichamelijk onderzoek) vochtophopingen in de derde ruimte (bijv. ascites of pleurale effusie) die niet onder controle kunnen worden gehouden door drainage of andere procedures voorafgaand aan het begin van de studie.
9. Alle ongecontroleerde medische of psychiatrische risicofactoren die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van of het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven, protocoltherapie te geven, belemmeren of een buitensporig risico voor de patiënt vormen.
10. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij eerder behandeld en goed onder controle gehouden gedurende ten minste 3 maanden (gedefinieerd als klinisch stabiel, geen oedeem, geen steroïden en stabiel in 2 scans met een tussenpoos van ten minste 4 weken). Patiënten die tekenen of symptomen van CZS-metastasen vertonen of die moeten worden afgebeeld met CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het hoofd. Mochten er metastasen, waaronder meningeale afzettingen, worden geconstateerd, dan worden deze patiënten niet behandeld met BNC101.
11. Huidig ​​gebruik van medicijnen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken (zie bijlage 1). Als de behoefte aan het gebruik van deze medicijnen zich tijdens het onderzoek voordoet, is overleg met en goedkeuring door de sponsor vereist.
12. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters, een verbinding van de BNC101-formulering of een van de chemotherapiemiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
13. Actieve ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist.
14. Patiënt heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C, alcoholische of andere hepatitis of cirrose.
15. Onvermogen om venapunctie te ondergaan en/of veneuze toegang te tolereren.
16. Tweede maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker die chirurgisch wordt behandeld met curatieve bedoelingen, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling.
17. Actieve auto-immuunziekte die niet onder controle wordt gehouden door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, inhalatiecorticosteroïden of het equivalent van > 10 mg/dag prednison.
18. Epilepsieziekte waarvoor een huidige anticonvulsieve behandeling vereist is.
19. Geschiedenis van inflammatoire darmziekte (actief of in het verleden) of actieve maagzweer.
20. Geschiedenis van chronische leukemieën (bijv. chronische lymfatische leukemie).
21. Geschiedenis van eerdere bestraling van de hele buik (of totale bestraling van het bekken bij patiënten met rectumkanker) of meer dan graad 1 resttoxiciteit van eerdere bestralingstherapie. OPMERKING: Patiënten met eerdere standaard, routinematige abdomino-bekkenradiotherapie komen in aanmerking en vallen niet onder dit criterium, dat alleen van toepassing is op volledige buik- of totale bekkenbestraling.
22. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico, inclusief maar niet beperkt tot coronaire stenting in de afgelopen 3 maanden of een myocardinfarct in het afgelopen jaar [Patiënten met New York Heart Association (NYHA) klasse I classificatie zijn acceptabel].
23. Aangeboren of verworven lang QT-syndroom.
24. QTc-verlenging gedefinieerd als een QTc-interval groter dan of gelijk aan 450 msec bij baseline; intervalbepaling zal gebaseerd zijn op een gemiddelde waarde verkregen uit 3 baseline ECG's verkregen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten.
25. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van langzaam voortschrijdende dyspnoe en onproductieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, pulmonale overgevoeligheidspneumonitis of meerdere allergieën.