En fase I, doseeskaleringsstudie av BNC101 hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft.

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke
2. Alder > 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0 - 1.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektal kreftpasienter som har sviktet minst 2 linjer med kjemoterapi (monoterapibehandlingskohorter) eller minst 1 linje med kjemoterapi (kombinasjonsbehandlingskohorter) for metastatisk sykdom, og etter både leges og pasients oppfatning er det ikke urimelig å prøve eksperimentell terapi. Adjuvant FOLFOX i løpet av de siste 6 månedene regnes som en behandlingslinje. En vedlikeholdsstrategi etter førstelinjebehandling anses ikke som en tilleggsbehandling.
5. Pasienter må ha tilgjengelige tumorlesjoner som er mottakelige for biopsi som ikke vil sette pasienten eller deres behandling i fare. Pasienter i monoterapi-eskaleringskohort 3 og videre, monoterapi-ekspansjonskohorten, og alle kombinasjonsbehandlingspasienter, er enige og er villige til å gi 2 serielle tumorlesjonsbiopsier (minst 2 friske kjerner/puncher foretrekkes når det er mulig). Biopsier kan være fra levermetastaser, i stedet for primærsvulsten. Tilstedeværelsen av tumorvev i ferske biopsier skal sertifiseres av en utdannet patolog ved bruk av passende ekstempore histologi eller cytologiprosedyrer. Se vedlegg 6 for biopsiprosedyrer.
6. Alle uønskede bivirkninger av tidligere kjemoterapi, kirurgi eller strålebehandling må ha gått over til grad ≤ 1.
7. Målbar eller evaluerbar sykdom per RECIST versjon 1.1.
8. Ingen kjente hjernemetastaser (se også eksklusjonskriterium nr. 10).
9. Forventet levealder på minst > 12 uker.

10. Normal organ- og margfunksjon:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/ml uten vekstfaktorstøtte de siste 14 dagene før registrering
    2. Blodplater > 100 000/ml uten transfusjoner de siste 14 dagene før påmelding
    3. Hemoglobin > 9,0 g/dL - Pasienter kan få transfusjon eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet
    4. Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (< 2 x ULN for personer med Gilberts syndrom)
    5. Serumalbumin ≥ 3 g/dL.
11. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase, SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase, SGPT) < 2,5 x institusjonell ULN (for pasienter med leverinvolvering < 5 x institusjonell ULN, men kan ikke assosieres med forhøyet bilirin) ).
12. Alkalisk fosfatase (AlkPhos) > 2,5 x ULN, bortsett fra hos pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser, hvor den kan være < 5 x ULN.
13. For pasienter som får biopsier, protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT)/international normalized ratio (INR) innenfor normale grenser (± 15%).
14. Kreatinin < 1,5 x institusjonell ULN ELLER Kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonell normal basert på Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat:

(140 - alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne)

72 x (serumkreatinin i mg/dL)

(MERK: For pasienter med en kroppsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m2, bør mager kroppsvekt brukes i stedet)

15. Ingen klinisk signifikante abnormiteter i urinanalyseresultater (oppnådd ≤ 14 dager før registrering).

16. Ingen nåværende eller nylig (innen 3 måneder etter administrering av studiemedisin) gastrointestinal sykdom som kronisk eller intermitterende diaré, eller lidelser som øker risikoen for diaré, som inflammatorisk tarmsykdom. Ikke-kroniske tilstander (f.eks. infeksiøs diaré) som er fullstendig forsvunnet i minst 2 uker før oppstart av studiebehandling er tillatt.

17. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en svært effektiv form for prevensjon (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålitelig barrieremetode, p-piller eller prevensjonshormon). implantater) og fortsette bruken i 6 måneder etter siste dose med studiemedisiner.

18. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (β-hCG) innen 72 timer før første studielegemiddeladministrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer (inkludert, men ikke begrenset til: geografiske eller administrative årsaker, og planlagt feriefravær i mer enn 7 påfølgende dager i løpet av studiet).
2. Kvinner som er gravide eller ammer.
3. Kolorektal kreftpasienter som fortsetter å motta førstelinjebehandling for metastatisk sykdom.
4. Behandling med kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling som kreftbehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Seks uker skulle ha gått hvis tidligere kjemoterapibehandling inkluderte nitrosourea eller mitomycin C.
5. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før dag 1 av syklus 1.
6. Pasienter som har mottatt antistoffbaserte terapier innen 28 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst.
7. Større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 6 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
8. Klinisk detekterbare (ved fysisk undersøkelse) væskeansamlinger fra tredje rom (f.eks. ascites eller pleural effusjon) som ikke kan kontrolleres ved drenering eller andre prosedyrer før studiestart.
9. Eventuelle ukontrollerte medisinske eller psykiatriske risikofaktorer som vil kontraindisere bruken eller svekke pasientens evne til å gi informert samtykke, motta protokollbehandling eller kan medføre overdreven risiko for pasienten.
10. Metastaser i sentralnervesystemet (CNS), med mindre tidligere behandlet og godt kontrollert i minst 3 måneder (definert som klinisk stabile, ingen ødem, ingen steroider og stabil i 2 skanninger med minst 4 ukers mellomrom). Pasienter som viser tegn eller symptomer på CNS-metastaser eller bør avbildes med CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av hodet. Skulle det påvises metastaser, inkludert meningeale avleiringer, vil disse pasientene ikke bli behandlet med BNC101.
11. Nåværende bruk av medisiner som kan ha potensial til QTc-forlengelse (se vedlegg 1). Hvis behovet for bruk av disse medisinene oppstår under studien, vil en diskusjon med og godkjenning fra sponsor være nødvendig.
12. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster, enhver forbindelse av BNC101-formuleringen, eller noen av kjemoterapimidlene som skal brukes i denne studien.
13. Aktiv ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon, som krever systemisk terapi.
14. Pasienten har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C, alkoholisk eller annen hepatitt, eller skrumplever.
15. Manglende evne til å bli venepunktur og/eller tolerere venøs tilgang.
16. Andre maligniteter innen 5 år før påmelding, bortsett fra de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt.
17. Aktiv autoimmun sykdom som ikke kontrolleres av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, inhalerte kortikosteroider eller tilsvarende > 10 mg/dag prednison.
18. Anfallssykdom som krever nåværende antikonvulsiv behandling.
19. Historie med inflammatorisk tarmsykdom (aktiv eller tidligere) eller aktiv magesårsykdom.
20. Anamnese med kroniske leukemier (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi).
21. Anamnese med tidligere strålebehandling av hele magen (eller total bekkenstrålebehandling hos endetarmskreftpasienter) eller mer enn grad 1 gjenværende toksisitet fra tidligere strålebehandling. MERK: Pasienter med tidligere standard, rutinemessig abdomino-bekkenstrålebehandling er kvalifisert og omfattes ikke av dette kriteriet, som kun gjelder for hele abdomen eller total bekkenstrålebehandling.
22. Pasienter med høy kardiovaskulær risiko, inkludert, men ikke begrenset til koronar stenting de siste 3 månedene eller hjerteinfarkt det siste året [pasienter med New York Heart Association (NYHA) klasse I klassifisering er akseptable].
23. Medfødt eller ervervet lang QT-syndrom.
24. QTc-forlengelse definert som et QTc-intervall større enn eller lik 450 msek ved baseline; intervallbestemmelse vil være basert på en gjennomsnittsverdi oppnådd fra 3 baseline-EKGer oppnådd med minst 5 minutters mellomrom.
25. Pasienter med historie med interstitiell lungesykdom, historie med sakte progressiv dyspné og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, lungeoverfølsomhetspneumonitt eller multiple allergier.