Eine Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von BNC101 bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. Alter > 18 Jahre
3. ECOG-Punktzahl (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–1.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigte Darmkrebspatienten, bei denen mindestens 2 Chemotherapielinien (Monotherapie-Behandlungskohorten) oder mindestens 1 Chemotherapielinie (Kombinationsbehandlungskohorten) wegen metastasierter Erkrankung fehlgeschlagen sind und die nach Meinung von Arzt und Patient nicht unangemessen sind Versuch einer experimentellen Therapie. Adjuvantes FOLFOX innerhalb der letzten 6 Monate gilt als Therapielinie. Eine Erhaltungsstrategie nach der Erstlinienbehandlung wird nicht als zusätzliche Therapielinie angesehen.
5. Die Patienten müssen zugängliche Tumorläsionen haben, die einer Biopsie zugänglich sind, die den Patienten oder seine Behandlung nicht gefährden würden. Patienten in der Monotherapie-Eskalationskohorte 3 und höher, der Monotherapie-Expansionskohorte und allen Kombinationsbehandlungspatienten stimmen zu und sind bereit, 2 serielle Tumorläsionsbiopsien bereitzustellen (mindestens 2 frische Stanzen/Stanzen werden nach Möglichkeit bevorzugt). Biopsien können von Lebermetastasen anstelle des Primärtumors stammen. Das Vorhandensein von Tumorgewebe in frischen Biopsien muss von einem ausgebildeten Pathologen unter Verwendung geeigneter extemporärer histologischer oder zytologischer Verfahren bestätigt werden. Siehe Anhang 6 für Biopsieverfahren.
6. Alle UE einer vorangegangenen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein.
7. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST-Version 1.1.
8. Keine bekannten Hirnmetastasen (siehe auch Ausschlusskriterium Nr. 10).
9. Lebenserwartung von mindestens > 12 Wochen.

10. Normale Organ- und Markfunktion:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/ml ohne Wachstumsfaktorunterstützung in den letzten 14 Tagen vor der Einschreibung
    2. Thrombozyten > 100.000/ml ohne Transfusionen in den letzten 14 Tagen vor der Aufnahme
    3. Hämoglobin > 9,0 g/dl – Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen
    4. Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 2 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
    5. Serumalbumin ≥ 3 g/dl.
11. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase, SGPT) < 2,5 x institutioneller ULN (bei Patienten mit Leberbeteiligung < 5 x institutioneller ULN, kann aber nicht mit erhöhtem Bilirubin in Verbindung gebracht werden ).
12. Alkalische Phosphatase (AlkPhos) > 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen, bei denen sie < 5 x ULN sein kann.
13. Bei Patienten, die Biopsien erhalten, liegen Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) innerhalb der normalen Grenzen (± 15 %).
14. Kreatinin < 1,5 x ULN der Institution ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate von Cockroft-Gault:

(140 - Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)

72 x (Serumkreatinin in mg/dL)

(HINWEIS: Bei Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2 sollte stattdessen das magere Körpergewicht verwendet werden)

15. Keine klinisch signifikanten Anomalien bei den Urinanalyseergebnissen (erhalten ≤ 14 Tage vor der Aufnahme).

16. Keine aktuelle oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 3 Monaten nach der Verabreichung des Studienmedikaments) gastrointestinale Erkrankung wie chronischer oder intermittierender Durchfall oder Erkrankungen, die das Durchfallrisiko erhöhen, wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen. Nicht-chronische Zustände (z. B. infektiöser Durchfall), die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung vollständig abgeklungen sind, sind zulässig.

17. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (z. B. chirurgische Sterilisation, zuverlässige Barrieremethode, Antibabypille oder Verhütungshormon). Implantate) und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente fortzusetzen.

18. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG) haben.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: geografische oder administrative Gründe und geplante Urlaubsabwesenheiten für mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage während der Studie).
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
3. Darmkrebspatienten erhalten weiterhin eine Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen.
4. Behandlung mit Chemotherapie, Immuntherapie, biologischer Therapie oder Strahlentherapie als Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Sechs Wochen sollten verstrichen sein, wenn eine vorherige Chemotherapiebehandlung Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C umfasste.
5. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
6. Patienten, die Antikörper-basierte Therapien innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
7. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
8. Klinisch nachweisbare (durch körperliche Untersuchung) Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum (z. B. Aszites oder Pleuraerguss), die nicht durch Drainage oder andere Verfahren vor Studieneintritt kontrolliert werden können.
9. Alle unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Risikofaktoren, die die Anwendung kontraindizieren oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen könnten.
10. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), sofern nicht zuvor behandelt und mindestens 3 Monate lang gut kontrolliert (definiert als klinisch stabil, kein Ödem, keine Steroide und stabil in 2 Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen). Patienten, die Anzeichen oder Symptome von ZNS-Metastasen aufweisen oder mit CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes abgebildet werden sollten. Sollten Metastasen, einschließlich meningealer Ablagerungen, nachgewiesen werden, werden diese Patienten nicht mit BNC101 behandelt.
11. Aktuelle Einnahme von Medikamenten, die das Potenzial einer QTc-Verlängerung haben können (siehe Anhang 1). Wenn sich während der Studie die Notwendigkeit der Verwendung dieser Medikamente ergibt, wäre eine Diskussion mit und Genehmigung durch den Sponsor erforderlich.
12. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters, eine Verbindung der BNC101-Formulierung oder eines der in dieser Studie zu verwendenden Chemotherapeutika.
13. Aktive unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Der Patient hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C, alkoholischer oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.
15. Unfähigkeit, venös punktiert zu werden und/oder einen venösen Zugang zu tolerieren.
16. Zweite Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie z in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt.
17. Aktive Autoimmunerkrankung, die nicht durch nichtsteroidale Antirheumatika, inhalative Kortikosteroide oder das Äquivalent von > 10 mg/Tag Prednison kontrolliert wird.
18. Krampfanfall, der eine aktuelle antikonvulsive Behandlung erfordert.
19. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (aktiv oder in der Vergangenheit) oder einer aktiven Magengeschwürerkrankung.
20. Chronische Leukämien in der Vorgeschichte (z. B. chronische lymphatische Leukämie).
21. Vorgeschichte einer früheren Strahlentherapie des ganzen Abdomens (oder einer totalen Beckenstrahlentherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom) oder mehr als Grad 1 Resttoxizität von früherer Strahlentherapie. HINWEIS: Patienten mit vorheriger standardmäßiger routinemäßiger Abdomino-Becken-Strahlentherapie sind förderfähig und nicht von diesem Kriterium umfasst, das nur für die gesamte Abdomen- oder Gesamtbecken-Strahlentherapie gilt.
22. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Koronarstent-Implantation in den letzten 3 Monaten oder Myokardinfarkt im vergangenen Jahr [Patienten mit Klasse-I-Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) sind akzeptabel].
23. Angeborenes oder erworbenes Long-QT-Syndrom.
24. QTc-Verlängerung, definiert als ein QTc-Intervall größer oder gleich 450 ms zu Studienbeginn; Die Intervallbestimmung basiert auf einem Mittelwert aus 3 Basis-EKGs, die im Abstand von mindestens 5 Minuten aufgenommen wurden.
25. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypersensitivitätspneumonitis oder multiplen Allergien.