Un estudio de fase I de escalada de dosis de BNC101 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. Edad > 18 años
3. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 1.
4. Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente que han fallado al menos 2 líneas de quimioterapia (cohortes de tratamiento de monoterapia) o al menos 1 línea de quimioterapia (cohortes de tratamiento combinado) para enfermedad metastásica, y en la opinión del médico y del paciente no es irrazonable probar la terapia experimental. FOLFOX adyuvante en los últimos 6 meses se considera una línea de terapia. Una estrategia de mantenimiento posterior al tratamiento de primera línea no se considera una línea adicional de terapia.
5. Los pacientes deben tener lesiones tumorales accesibles susceptibles de biopsia que no pongan en riesgo al paciente ni a su tratamiento. Los pacientes en la cohorte de aumento de monoterapia 3 y en adelante, la cohorte de expansión de monoterapia y todos los pacientes de tratamiento combinado están de acuerdo y están dispuestos a proporcionar 2 biopsias seriadas de lesiones tumorales (se prefiere un mínimo de 2 núcleos/punzones frescos siempre que sea posible). Las biopsias pueden ser de metástasis hepáticas, en lugar del tumor primario. La presencia de tejido tumoral en biopsias frescas debe ser certificada por un patólogo capacitado mediante procedimientos histológicos o citológicos extemporáneos apropiados. Consulte el Apéndice 6 para conocer los procedimientos de biopsia.
6. Todos los AA de cualquier quimioterapia, cirugía o radioterapia previas deben haberse resuelto a Grado ≤ 1.
7. Enfermedad medible o evaluable según RECIST versión 1.1.
8. Sin metástasis cerebrales conocidas (ver también criterio de exclusión No. 10).
9. Esperanza de vida de al menos > 12 semanas.

10. Función normal de órganos y médula:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1500/mL sin apoyo de factor de crecimiento en los últimos 14 días antes de la inscripción
    2. Plaquetas > 100 000/mL sin transfusiones en los últimos 14 días antes de la inscripción
    3. Hemoglobina > 9,0 g/dl: los pacientes pueden recibir transfusiones o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio
    4. Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (< 2 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert)
    5. Albúmina sérica ≥ 3 g/dL.
11. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica, SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica, SGPT) < 2,5 x ULN institucional (para sujetos con compromiso hepático < 5 x ULN institucional pero no puede asociarse con bilirrubina elevada ).
12. Fosfatasa alcalina (AlkPhos) > 2,5 x ULN, excepto en pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas, donde puede ser < 5 x ULN.
13. Para los pacientes que recibieron biopsias, el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/índice internacional normalizado (INR) dentro de los límites normales (± 15 %).
14. Creatinina < 1,5 x LSN institucional O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault:

(140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)

72 x (creatinina sérica en mg/dL)

(NOTA: Para los pacientes con un Índice de Masa Corporal (IMC) > 30 kg/m2, se debe usar el peso corporal magro en su lugar)

15. Sin anomalías clínicamente significativas en los resultados del análisis de orina (obtenidos ≤ 14 días antes de la inscripción).

dieciséis. Ninguna enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la administración del fármaco del estudio), como diarrea crónica o intermitente, o trastornos que aumenten el riesgo de diarrea, como la enfermedad inflamatoria intestinal. Se permiten afecciones no crónicas (p. ej., diarrea infecciosa) que se resuelven por completo durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.

17 Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (p. ej., esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o hormona anticonceptiva). implantes) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

18. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento (incluyendo, pero no limitado a: razones geográficas o administrativas, y ausencias planificadas de vacaciones por más de 7 días consecutivos durante el estudio).
2. Mujeres embarazadas o lactantes.
3. Pacientes con cáncer colorrectal que van a recibir terapia de primera línea para la enfermedad metastásica.
4. Tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia como terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Deben haber transcurrido seis semanas si el tratamiento de quimioterapia previo incluía nitrosoureas o mitomicina C.
5. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
6. Pacientes que han recibido terapias basadas en anticuerpos dentro de los 28 días o 5 vidas medias del agente, lo que sea más largo.
7. Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
8. Colecciones de líquido del tercer espacio clínicamente detectables (mediante examen físico) (p. ej., ascitis o derrame pleural) que no pueden controlarse mediante drenaje u otros procedimientos antes del ingreso al estudio.
9. Cualquier factor de riesgo médico o psiquiátrico no controlado que contraindique el uso o perjudique la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado, recibir el protocolo de tratamiento o pueda imponer un riesgo excesivo para el paciente.
10. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), a menos que hayan sido tratadas previamente y bien controladas durante al menos 3 meses (definidas como clínicamente estables, sin edema, sin esteroides y estables en 2 exploraciones con al menos 4 semanas de diferencia). Los pacientes que muestran signos o síntomas de metástasis en el SNC o que deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza. Si se detectan metástasis, incluidos los depósitos meníngeos, estos pacientes no serán tratados con BNC101.
11. Uso actual de medicamentos que pueden tener el potencial de prolongar el intervalo QTc (consulte el Apéndice 1). Si surge la necesidad de usar estos medicamentos durante el estudio, se requerirá una discusión con el patrocinador y su aprobación.
12. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los productos de células de ovario de hámster chino, cualquier compuesto de la formulación BNC101 o cualquiera de los agentes de quimioterapia que se usarán en este estudio.
13. Infección bacteriana, viral o micótica activa no controlada, que requiere tratamiento sistémico.
14. El paciente tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, hepatitis alcohólica o de otro tipo, o cirrosis.
15. Incapacidad para ser venopuncionado y/o tolerar el acceso venoso.
16. Segundos tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratados quirúrgicamente con intención curativa.
17. Enfermedad autoinmune activa que no se controla con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides inhalados o el equivalente de > 10 mg/día de prednisona.
18. Enfermedad convulsiva que requiere tratamiento anticonvulsivo actual.
19. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (activa o pasada) o enfermedad ulcerosa péptica activa.
20. Antecedentes de leucemias crónicas (p. ej., leucemia linfocítica crónica).
21. Antecedentes de radioterapia anterior en todo el abdomen (o radioterapia pélvica total en pacientes con cáncer de recto) o toxicidad residual de más de Grado 1 de la radioterapia previa. NOTA: Los pacientes con radioterapia abdomino-pélvica de rutina estándar anterior son elegibles y no están incluidos en este criterio, que solo se aplica a la radioterapia pélvica total o del abdomen completo.
22. Pacientes con alto riesgo cardiovascular, incluidos, entre otros, la colocación de un stent coronario en los 3 meses anteriores o un infarto de miocardio en el último año [son aceptables los pacientes con clasificación de clase I de la New York Heart Association (NYHA)].
23. Síndrome de QT largo congénito o adquirido.
24. Prolongación del intervalo QTc definida como un intervalo QTc mayor o igual a 450 ms al inicio; la determinación del intervalo se basará en un valor medio obtenido a partir de 3 ECG de referencia obtenidos con al menos 5 minutos de diferencia.
25. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples.